甲氨蝶呤鞘內注射化療對肺癌腦膜轉移的療效分析

吳熙，李峻嶺，肖建平，李建英，楊渤彥，邢鐠元

國家癌癥中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院1綜合科，2內科，3放療科，北京 100021

腦膜轉移指腫瘤細胞沿腦膜（包括硬腦膜、軟腦膜和蛛網膜）彌漫性、多灶性浸潤轉移。腫瘤細胞侵犯腦膜后可能經腦膜小血管直接轉移，也可經腦實質表面轉移灶脫落，沿神經根移行最終進入腦脊液，并隨腦脊液的流動擴散至整個神經軸[1]。約11%的肺癌、5%的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者可發生腦膜轉移[2-3]。腦膜轉移的臨床特點主要包括頭痛、嘔吐等顱內高壓癥狀，腦實質受損，顱神經和脊神經受累。腦膜轉移患者的預后極差，未經治療患者中位生存期僅為4～6周，即使接受姑息放療和鞘內注射化療，患者的生存期也僅為2～4個月[4]。目前，肺癌腦膜轉移的治療方法主要包括放療、鞘內注射化療、全身靜脈化療、靶向治療、神經外科治療和最佳支持治療。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦對合并預后良好因素[卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60分、無嚴重神經功能缺陷、全身腫瘤負荷小、可接受有效的系統治療]的腦膜轉移患者，給予鞘內注射化療聯合全腦放療或受累部位放療；對合并預后不良因素（KPS＜60分，嚴重神經功能障礙，腫瘤廣泛且缺乏有效治療方法，伴隨神經系統腦病）的腦膜轉移給予姑息或最佳支持治療。鞘內注射化療是通過腰椎穿刺將藥物直接注入蛛網膜下腔，常用藥物包括甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、阿糖胞苷、噻替哌等，也有個案報道將貝伐單抗、曲妥珠單抗、培美曲塞、足葉乙甙、吉西他濱等用于鞘內注射[5-6]。本研究探討108例肺癌腦膜轉移患者鞘內注射MTX的臨床療效及對預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2018年12月在中國醫學科學院腫瘤醫院確診并接受腰椎穿刺MTX鞘內注射化療的肺癌腦膜轉移患者。納入標準：①經病理活檢或細胞學確診為肺癌；②依據臨床癥狀、頭顱磁共振增強掃描和（或）腦脊液中找到惡性腫瘤細胞確診為腦膜轉移；③接受1次以上鞘內注射MTX化療。排除標準：①合并其他系統惡性腫瘤；②未接受MTX鞘內注射化療。依據納入和排除標準，共納入108例肺癌腦膜轉移患者，男43例，女65例；年齡29～78歲，中位年齡55歲；診斷肺癌至出現腦膜轉移時間間隔0～148個月，中位時間18.5月；KPS評分≥60分49例，KPS評分＜60分59例；既往吸煙25例，不吸煙83例；病理類型：腺癌105例，小細胞肺癌3例；接受基因檢測95例[表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因第21號外顯子L858R突變51例，EGFR基因第20號外顯子突變4例，EGFR基因第19號外顯子缺失21例，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陽性5例，EGFR基因第18號外顯子G719合并第20號外顯子S768I雙突變1例，EGFR基因第18號外顯子G719X合并第20號外顯子2303 G＞T突變1例，Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten ratsarcomaviraloncogenehomolog，KRAS）第12號外顯子突變2例，磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）基因第1號外顯子突變1例，無突變9例]，未接受基因檢測13例；發生腦膜轉移時全身腫瘤情況：全身腫瘤進展69例，腫瘤穩定30例，腫瘤體積縮小9例；合并腦實質轉移瘤72例，未合并腦實質轉移36例；接受EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療91例，未接受EGFR-TKI治療17例；全腦放療30例，未接受全腦放療78例；接受續貫全身靜脈化療27例，未接受續貫全身靜脈化療81例。

1.2 資料收集方法

收集108例肺癌腦膜轉移患者的基本臨床特征，包括性別、年齡、吸煙史、臨床癥狀、病理類型、基因檢測結果、肺癌及腦膜轉移的診斷時間、頭顱增強磁共振與腰穿腦脊液細胞學結果、伴腦實質轉移情況、腦膜轉移時全身腫瘤情況和治療方法等。記錄患者臨床療效數據，評估鞘內注射化療后神經系統癥狀改善情況，分為緩解、穩定和進展。

1.3 治療方法

所有患者均接受腰椎穿刺MTX鞘內注射化療，每次10 mg，每周1～2次，6次為1個療程，腦脊液細胞學轉陰或患者拒絕，則終止鞘內注射。根據患者的基本臨床特征制訂肺癌患者腦膜轉移后的綜合治療方案：靜脈化療藥物包括培美曲塞聯合鉑類或貝伐單抗、白蛋白紫杉醇、伊立替康、托泊替康等；分子靶向治療藥物包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧西替尼、克唑替尼、色瑞替尼、勞拉替尼、布加替尼、凡德替尼、帕唑帕尼、波齊替尼、達菲替尼；放療采用全腦放療；頑固性顱高壓患者行腦室腹腔分流術或腰大池外引流術。

1.4 觀察指標和評價標準

同時記錄鞘內注射化療前后腦脊液生化指標，包括蛋白、葡萄糖和氯化物。腰椎穿刺腦脊液未見腫瘤細胞定義為細胞學轉陰，腦脊液中含有腫瘤細胞或有非典型細胞定義為未轉陰。采用電話或門診的方法對所有患者進行隨訪，隨訪截止2019年1月31日，失訪2例。總生存時間（overall survival，OS）指確診腦膜轉移至死亡或末次隨訪的時間。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。非正態分布計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗。接受MTX鞘內注射化療的肺癌腦膜轉移患者的預后影響因素采用COX風險比例回歸模型分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MTX鞘內注射化療前后癥狀改善情況

MTX鞘內注射化療前，108例肺癌腦膜轉移患者頭暈頭痛89例，惡心嘔吐44例，嗜睡、意識障礙5例，眼球運動受限2例，幻嗅2例，味覺異常1例，視物模糊、視力下降30例，耳鳴、聽力減退16例，言語障礙11例，出現面癱4例，行走不穩27例，精神行為異常6例，癲癇發作8例。108例肺癌腦膜轉移患者共接受1～34次MTX鞘內注射化療，完成≥6次鞘內注射52例，鞘內注射化療＜6次56例。鞘內注射化療后神經系統癥狀緩解56例（頭暈頭痛減輕51例，神志恢復正常5例），無改善30例，癥狀加重22例。87例患者復查腦脊液，其中細胞學轉陰15例。鞘內注射化療后4例患者頭頸部疼痛明顯，平臥時疼痛減輕、坐起后加重；1例患者出現雙足麻木。停止治療并輸注甘露醇、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉后癥狀緩解；1例患者MTX鞘內注射30 mg后出現昏迷，經腰大池穿刺引流腦脊液后神智恢復正常。

2.2 MTX鞘內注射化療前后腦脊液生化指標的比較

生化檢查結果顯示，鞘內注射化療后腦脊液蛋白含量低于化療前，葡萄糖含量高于化療前，差異均有統計學意義（Z=-2.553、-2.937，P＜0.05）；但鞘內注射化療前后腦脊液氯化物含量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 MTX鞘內注射化療前后肺癌腦膜轉移患者的腦脊液生化指標情況[M（P25，P75）]

2.3 生存情況

截止2019年1月31日，108例肺癌腦膜轉移患者隨訪1～48個月，失訪2例，67.6%（73/108）的患者死亡，中位OS為14個月。（圖1）

圖1 108例肺癌腦膜轉移患者的生存曲線

2.4 肺癌腦膜轉移患者預后影響因素的單因素分析

單因素分析顯示，不同性別、年齡、吸煙情況、KPS評分、病理類型、鞘內注射化療次數、腦脊液細胞學轉陰情況、續貫全身靜脈化療和全腦放療情況肺癌腦膜轉移患者中位OS比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。未合并腦實質轉移、接受EGFR-TKI治療的肺癌腦膜轉移患者的中位OS長于合并腦實質轉移和未接受EGFR-TKI治療的肺癌腦膜轉移患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 108例肺癌腦膜轉移患者預后影響因素的單因素分析

2.5 肺癌腦膜轉移患者預后影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義因素，包括EGFR-TKI治療情況、合并腦實質轉移情況作為自變量，同時將參考文獻[7]報道影響腦膜轉移患者預后的因素如性別、KPS評分、鞘內注射化療次數、續貫全身靜脈化療和全腦放療也作為自變量，預后情況作為因變量納入COX風險比例回歸模型，結果顯示，KPS評分≥60分、接受EGFR-TKI治療是腰椎穿刺MTX鞘內注射化療肺癌腦膜轉移患者預后良好的獨立保護因素，合并腦實質轉移是其預后不良的獨立危險因素。（表3）

表3 108例肺癌腦膜轉移患者預后影響因素的COX風險比例回歸分析

3 討論

近年來，隨著EGFR-TKI靶向治療藥物的不斷研發，肺癌患者生存期明顯延長，但大部分抗腫瘤藥物透過血腦屏障的濃度較低，腦膜轉移發生率逐漸增加。鞘內注射化療聯合全身系統性治療是肺癌腦膜轉移患者的主要治療方法，可有效延長患者的生存期[8]。

鞘內注射化療是通過腦脊液給予中樞神經系統局部治療，全身不良反應小、可繞過血腦和腦脊液屏障，使藥物均勻分布于蛛網膜下腔并迅速達到有效濃度。Gwak等[9]回顧性分析105例NSCLC腦膜轉移患者，接受鞘內注射化療后42%的患者頭痛減輕，54例顱高壓中20例患者腦脊液壓力恢復正常，7.6%的患者腦脊液細胞學完全緩解、17.0%的患者部分緩解。Morris等[10]研究顯示，NSCLC腦膜轉移患者鞘內注射化療后中位OS為18個月，明顯長于未接受鞘內注射化療的患者（P＜0.01）。本研究結果顯示，108例肺癌腦膜轉移患者的中位OS為14個月，鞘內注射化療后，56例患者神經系統癥狀緩解，其中51例頭暈頭痛減輕，5例神志恢復正常，15例腦脊液細胞學轉陰，生化檢查顯示腦脊液蛋白含量降低，腦脊液葡萄糖含量明顯升高，表明鞘內注射化療可減輕患者臨床癥狀，改善生活質量。

MTX是最常用的鞘內注射化療藥物之一，腰椎穿刺注射后其在腦脊液內藥物濃度迅速降低，24小時可降至約0.1 μmol/L。鞘內注射MTX與等效的口服或靜脈注射相比，給藥后24小時血藥濃度增加了10倍。此外，鞘內注射MTX的血漿吸收程度是同劑量全身靜脈注射MTX的20～30倍。但目前尚無統一的鞘內注射MTX劑量和療程，常推薦每次10～15 mg，每周2次，共 4～6周[11]。研究顯示，腦膜轉移患者可每2～5天鞘內注射1次MTX，直至腦脊液細胞數降至正常，但給藥間隔時間短于1周將增加不良反應[12]。大劑量和（或）鞘內注射MTX后出現的神經系統不良反應分為急性、亞急性和慢性3種。急性神經損傷常為一過性損傷，出現在給藥后2～4小時，表現為頭暈頭痛、嘔吐和背痛，持續時間約12～72小時。亞急性和慢性不良反應多在給藥后數天或數月發生，表現為脊髓損傷、癲癇和腦病，患者可出現下肢疼痛、感覺異常、排尿困難和共濟失調等，嚴重者甚至昏迷或死亡[12-13]。本研究中1例患者給予30 mg MTX鞘內注射沖擊治療，12小時后出現昏迷，經腰大池穿刺引流腦脊液后神智恢復正常。目前臨床認為，同時給予鞘內注射化療和全腦放療可能增加神經系統不良反應發生率，放療后鞘內注射MTX可能導致白質腦病，因此建議在全腦放療前2～3周給予MTX鞘內注射化療[14]。研究顯示，KPS評分是肺癌腦膜轉移患者預后的獨立影響因素[15]。Hyun等[16]納入519例腦膜轉移患者，結果顯示KPS≥70分患者的OS明顯優于KPS＜70分的患者（P＜0.01）。Mitsuya等[17]納入31例肺腺癌腦膜轉移患者的研究結果顯示，美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）-體力狀態（performance status，PS）評分≤2分患者的中位OS為7.7個月，明顯長于ECOGPS評分為3～4分患者的中位OS分別為4.4個月和1.5個月，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

本研究多因素分析結果顯示，KPS評分≥60分是肺癌腦膜轉移患者預后良好的獨立保護因素，但單因素分析結果顯示，KPS≥60分與KPS＜60分肺癌腦膜轉移患者的中位OS比較，差異無統計學意義，這可能與本研究納入的樣本量較小、受混雜因素的干擾有關。有研究報道，腦實質轉移是EGFR突變NSCLC腦膜轉移患者預后不良的獨立危險因素，無腦實質轉移患者中位OS長于合并腦實質轉移患者的中位OS（11.1個月vs8.1個月）[18]。本研究結果顯示，未合并腦實質轉移患者的中位OS長于合并腦實質轉移患者的中位OS（P＜0.05），與上述研究結果一致。EGFR-TKI可明顯延長NSCLC腦膜轉移患者生存時間。Xu等[19]納入108例NSCLC腦膜轉移患者，其中42例應用EGFR-TKI治療患者的中位OS為11.1個月，明顯長于未接受EGFR-TKI治療患者的4.4個月（P＜0.01）。這可能與肺癌腦膜轉移病理類型以腺癌為主、EGFR突變發生率高相關。本研究結果顯示，接受鞘內注射化療聯合EGFR-TKI治療的肺癌腦膜轉移患者中位OS明顯長于單純接受鞘內注射化療的患者。但目前尚缺乏鞘內注射化療聯合EGFR-TKI治療與單純EGFR-TKI治療對肺癌腦膜轉移患者預后影響的研究。

綜上所述，腦膜轉移是肺癌晚期中樞神經系統的嚴重并發癥，MTX鞘內注射化療可改善患者臨床癥狀，無明顯不良反應，治療安全有效。KPS≥60分、無腦實質轉移的肺癌腦膜轉移患者生存時間較長，聯合應用EGFR-TKI治療可改善接受MTX鞘內注射化療的肺癌腦膜轉移患者預后。