益母草及其制劑的研究進展

葉林虎 賀梅 趙欣黔

【摘 要】 從益母草的化學成分、藥理、毒理、質量控制和不良反應等方面進行綜述，了解益母草及其制劑的研究概況。益母草含有多種化學成分，藥理作用多樣;益母草及其制劑在臨床上具有一定療效，但其質量控制和安全性評價方面信息還不夠完善，其質量標準體系和安全性評價有待深入研究。

【關鍵詞】 益母草;藥理毒理;臨床應用;質量控制;不良反應

【中圖分類號】R284 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2019）1-0056-05

Abstract：Review on chemical constituent， pharmacology and toxicology， preparation and quality control， clinical application and adverse reaction of Leonurus japonicas and its preparations.To understand the research progress and clinical application of Herba Leonuri and its preparations，Herba Leonuri contains many kinds of bioactive constituents and its preparations play an important role in clinic， but its quality control and safety evaluation need to be further studied， the quality control system and safety evaluation of Herba Leonuri and its products should be further improved.

Keywords： Leonurus japonicas; Pharmacology and Toxicology; Clinical Application; Quality Control; Adverse Drug Reaction

益母草（Leonurus japonicus Houtt.）為唇形科（Lamiaceae）益母草屬（Leonurus）植物益母草的新鮮或干燥地上部分，被收載于《神農本草經》和《本草綱目》，其具有活血調瘀、利尿消腫之功效。目前臨床上有多種益母草的制劑，如膠囊、片劑、膏劑、顆粒劑和注射液等，主要用于治療痛經、功能性子宮出血以及產后子宮復舊和藥物流產等方面[1]。近年來研究還發現其在心臟保護等方面也具有較好的藥理作用[2]。但隨著臨床使用量的不斷增加，其不良反應報道也逐漸增多。本文從其益母草的化學成分、藥理、毒理和質量控制報道等方面進行綜述，以期能為益母草及其制劑的深入研究及臨床安全、合理用藥提供參考。

1 化學成分

益母草的化學成分研究顯示，該植物富含生物堿類、黃酮類、香豆素類和萜類等化合物[3-4]。據報道[5-6]，不同地區益母草所含的主要活性成分水蘇堿的含量有明顯差異，不同采收時間的益母草質量也有明顯差異，其中營養期采收的益母草所含總黃酮類成分和主要生物堿成分均較高，其次是在童子期采收的，而在花期和果期采收的含量均較低。黃建[7]研究發現，開花對益母草中益母草堿和水蘇堿的含量有較大影響，開花后這兩種成分的含量明顯下降，提示開花后期不宜入藥。此外，不同的干燥方法對益母草中的主要化學成分也有明顯影響，研究顯示以整株熱風（70℃）干燥主要成分損失較少，是益母草最佳的干燥方法[8]。

1.1 生物堿類化合物 生物堿類成分被認為是益母草重要活性成分。益母草全草含生物堿，以益母草堿、水蘇堿、益母草啶和益母草寧為主;其中益母草堿和水蘇堿是《中國藥典》規定的質控指標成分。近年來，劉娟等[9]還從該植物中分離、鑒定到哈帕卜寧堿-N-氧化物及其糖苷，伊貝堿苷A、西貝素及其糖苷多個生物堿化合物。

1.2 黃酮類化合物 黃酮類化合物是益母草的主要活性成分之一。益母草中含有多種黃酮苷元及其糖苷，其中黃酮苷元包括槲皮素、5，? 7， 3′， 4′， 5′五甲氧基黃酮、漢黃芩素、大豆素和蕪花素等[10];黃酮苷化合物主要是槲皮素糖苷如蘆丁、金絲桃苷、異槲皮苷，山奈酚糖苷如山柰酚-3-O- （ 6′′-O-順式對香豆酰基）-β-D-吡喃葡萄糖苷、山柰酚-3-O-蕓香糖苷，和洋芹素葡萄糖苷等[10-12]。

1.3 萜類化合物 益母草富含多種萜類化合物，其中以二萜、三萜和環烯醚萜類化合物為主[13]。二萜類主要包括益母草素、前益母草素和前益母草乙素等化合物。Giang等[14]通過現代分離純化手段從益母草中分離得到9個半日花烷二萜，包括leoheteronin A-E和hispanone等。周勤梅[15]等從中分離得到6個雙螺環半日花烷型二萜，1個半日花烷型雙降碳二萜和3個羽扇豆烷型降碳三萜化合物。Tasdemir等[16]分離得到多個環烯醚萜苷類化合物。

1.4 香豆素 楊槐等[17-18]通過多種柱色譜方分離法從益母草中分離得到多個香豆素類化合物，包括佛手柑內酯、花椒毒素、異茴芹內酯、歐芹酚甲醚、異歐前胡素、異栓翅芹醇、橙皮內酯水合物、異橙皮內酯和橙皮油內酯烯等。其中大部分香豆素化合物為首次從該屬植物中分離得到。

1.5 其他化合物 包括環多肽類化合物、酚酸類化合物、甾體類化合物和揮發油類化合物等[19]。李義秀[20]從益母草中分離得到多個環形多肽類類化合物，包括益母草寧，cycloleonuripeptide E、F，cycloleonurinin和環益母草多肽A、B、C。此外，還分離得到多個酚酸化合物和β-谷甾醇等。鄧屾和張琳等[3， 21]從益母草中分離得到次黃苷、腺苷、鳥苷、左旋色氨酸、苯丙氨酸等化合物。

2 藥理、毒理作用

2.1 藥理作用

2.1.1 提取物及不同部位的主要藥理作用 益母草具有調經活血、興奮子宮的作用，主要用于婦科疾病[22]。從悅等[23]通過比較研究益母草70%乙醇總提取物和乙酸乙酯層、HPD100乙醇洗脫不同極性部位和總生物堿對大鼠離體子宮平滑肌收縮活動活性的影響，結果發現總生物堿和大極性的酚酸類化合物能顯著增強大鼠離體子宮平滑肌收縮活動。林建華等[24]通過多中心臨床研究進一步證實益母草確有緩慢而持久的縮宮作用，和縮宮素聯合能起到更好的效果，且藥物安全性良好。

姜水印等[25-26]報道益母草生物堿不但能顯著改善大鼠急性心肌梗死后的心功能，還能有效抑制去甲腎上腺素誘導的心肌細胞肥大。益母草具有較好的改善血液流變學，改善微循環、心肌缺血和抗血栓作用等;這些作用與其所含的生物堿類、萜類、環形多肽類和香豆素類等成分密切相關[27]。閆曼等[28]研究發現，益母草乙醇提取物可顯著性降低高尿酸血癥大鼠的血清尿酸和肌酐的水平，升高尿液中尿酸水平，能有效促進促進腎臟尿酸的排泄。苗明三等[29]通過雌雄激素誘導法建立老齡大鼠前列腺增生模型，研究益母草總堿對老齡大鼠前列腺增生的影響，結果發現益母草總堿對雌、雄激素誘導的老齡大鼠前列腺增生具有較好的治療效果。李發勝等[30]報道益母草多糖具有一定的免疫調節作用。益母草外用還具有祛濕和止癢的功效。

2.1.2 單體化合物主要藥理作用 單體化合物的藥理作用研究主要集中在益母草堿和水蘇堿上。覃美蓉等[31]通過大鼠離體子宮模型研究益母草堿和水蘇堿對縮宮素合并用藥的影響，結果發現低劑量時兩個化合物對縮宮素所引起的子宮收縮呈抑制作用，而高劑量呈協同作用。李霞等[32]通過給早孕大鼠口服米非司酮和米索前列醇進行造模，以觀察益母草堿對大鼠出血量、出血時間以及子宮形態變化的影響，結果發現益母草堿能顯著減少子宮出血量，縮短出血時間，明顯減少宮內滯留物，增強子宮收縮，并提高血清E2水平;進一步的機制研究發現益母草堿能促進大鼠子宮收縮，抑制出血的作用與其調節內皮素介導的信號通路有關[33-34]。

近年來研究發現益母草活性成分在心腦血管方面也有較好的保護作用[35]。徐玉平等[29]通過大鼠急性心肌梗死模型研究益母草堿對急性心肌梗死造成的心肌缺血和心肌細胞損害的影響，結果發現益母草堿對急性心肌缺血造成的心肌損傷有良好的預防性保護作用，其作用機制與提高心肌組織抗氧化能力有關。Liu等[36]通大鼠心肌梗死模型研究益母草堿對心肌的保護作用，結果發現益母草堿對缺血條件下乳鼠心肌細胞具有明顯保護作用，能減少心肌梗死面積。楊槐等[18]對從益母草中分離得到的香豆素化合物進行活性篩選，結果發現異栓翅芹醇和九里香酮對ADP誘導的血小板聚集有顯著的抑制作用。李義秀[20]等通過體外實驗評價從益母草中分離得到的單體化合物的保肝活性，結果發現多個化合物對半乳糖胺引起的肝細胞損傷具有保護作用;同時還發現部分化合物對魚藤酮損傷的PC12細胞也有保護作用。

2.2 毒理作用 孫曉倩等[37]采用經典急性毒性實驗法，觀察給大、小鼠灌胃益母草總生物堿后的急性毒性。結果顯示，給大、小鼠灌胃益母草總生物可造成急性毒性損傷，小鼠對益母草總生物堿提取物的LD50為5.707g·kg-1·d-1，對大鼠的LD50為4.510g·kg-1·d-1，死亡動物出現俯臥昏睡、怠動、呼吸急促和抽搐等癥狀。羅毅等[38]通過給小鼠連續灌胃益母草總生物堿（0.615、1.23mg kg-1·d-1）15d后研究總生物堿對小鼠肝、腎的亞急性毒性作用，結果顯示，僅高劑量組小鼠的AST升高，其他指標無明顯變化，且全部給藥組小鼠肝、腎組織病理均未見明顯改變。蔡浙毅等[39]通過給大鼠灌持續灌胃不同劑量（0.8、1.6、3.2g）的益母草水煎劑30、45或60d后，研究其對大鼠腎功能的影響;結果顯示，益母草對腎小球無明顯的損傷，但高劑量組可引起腎間質輕度炎癥和纖維組織增生，腎小管出現輕度脂肪變，提示長期服用大劑量益母草可能會導致腎損傷。

呂麗莉等[40]通過給予大鼠大劑量（30、60、120g/kg）的益母草乙醇提取物90d后，觀察其毒性作用，研究結果顯示，益母草醇提取物可增高血中尿素氮、肌酐含量，并出現不同程度的腎小管損傷，且這種腎損傷有明顯的劑量依賴性;黃偉等[41]進一步對益母草乙醇提取物致腎損傷的機制進行研究，發現其主要與機體的氧化應激誘導腎細胞脂質過氧化作用增強有關，和脂質過氧化與組織內活性分子巰基損耗有關。因此，在臨床使用益母草及其制劑的過程中，應注意把握使用劑量和使用時間，以免發生腎損傷。

3 益母草藥代動力學研究

晁志[42]通過高效液相色譜技術建立測定益母草堿在血漿中的分析方法，研究益母草堿在大鼠體內的藥代動力學，結果顯示益母草堿在大鼠體內迅速分布，呈二室內開放模型，代謝消除相對緩慢，生物半衰期為6h。張金蓮[43]通過Beagle犬和大鼠研究益母草堿的藥代動力學，結果顯示，益母草堿在Beagle犬體內的生物利用度相對較低，僅為7.5%，半衰期約為2h，在20mg/kg劑量下連續給藥多次后沒有出現明顯的蓄積，靜脈和灌胃給藥都符合二室模型的特征;其主要代謝酶是UGT1A1。毒代動力學研究顯示，單次給Beagle犬灌胃（80，240，800mg/kg）益母草堿后，其原型和主要代謝產物的AUC隨劑量不成比例增加，相同劑量連續給藥28天后，蓄積量隨著劑量增加而增加，出現蓄積現象;但給大鼠連續灌胃給藥（200、600、2000mg/kg）卻未見明顯蓄積;在兩種動物中均未見明顯毒性反應。

4 益母草及其制劑質量控制

目前對益母草及其制劑的質量控制主要集中在測定益母草堿和鹽酸水蘇堿的含量方面，《中國藥典》2015年版亦以這兩個成分作為質控指標。鄧哲等[44]通過制備多批不同品質的益母草湯劑，建立其HPLC指紋圖譜，并對鹽酸益母草堿和鹽酸水蘇堿進行含量測定，建立益母草制劑的質控方法。周超等[45]采用液質聯用技術，建立測定鹽酸水蘇堿與鹽酸益母草堿含量測定的方法，該方法靈敏度高，檢測限低的優點。何成軍等[46]采用現代分離和分析手段，從益母草注射液中分離并鑒定出15個成分，其中包括9個生物堿、4氨基酸及其衍生物和2個呋喃羧酸類化合物。鐘寧遠等[47]通過高效液相色譜技術，建立益母草流浸膏的指紋圖譜和多指標成分含量分析的方法，以其中的6個特征峰作為指紋圖譜，進一步鑒定其中3個并進行含量測定，該方法在益母草的質量控制方面相對更加科學、有效。然而，研究顯示[45]，目前部分益母草藥材及其制劑中的益母草堿和水蘇堿的含量都達不到藥典的要求，不同生產企業之間的不同制劑含量也有顯著差異，而且同一企業生產的不同批號之間也有較大差異。

益母草含有多種成分，而質控體系只是簡單的以兩種成分作為指標，不能有效的反映益母草藥材及其制劑的整體質量水平，無法保證質量的穩定和臨床療效。因此，在質量控制方面還有待于進一步深入研究，以提高益母草藥材及其制劑的含量，促進臨床用藥安全、有效。

5 臨床應用

益母草的制劑主要包括益母草注射液、益母草膏、益母草口服液、益母草流浸膏、益母草顆粒、益母草膠囊等。除了單獨使用外，益母草還是多種復方的重要組成部分。

益母草注射液的主要成分是益母草總生物堿，其在產后出血的防治方面具有重要作用，主要用于預防和治療子宮收縮乏力所致的產后出血（包括晚期產后出血）;減少流產后子宮出血;和修復流產后子宮內膜損傷[48]。臨床研究顯示，益母草注射液與縮宮素等藥物合用，具有協同互補作用，能促進產后子宮復位，減少產后流血[24]。此外，在微創手術出血、月經過多、上環、取環、子宮肌瘤核除術等方面亦有一定的療效[48-49]。除了用于婦科方面外，益母草注射液還用于血瘀高粘血癥、冠心病、急性腦梗死和動脈硬化性腦梗死等疾病的治療[50]。

益母草片、益母草顆粒、益母草膠囊、益母草膏、益母草口服液等都是由益母草水提取物制備而成，具有活血調經的功能，臨床主要用于血瘀所致的月經不調、產后惡露不絕，癥見經水量少、淋漓不凈、產后出血時間過長及產后子宮復舊不全等的治療。宋志秀等[51]報道縮宮素聯合益母草顆粒可有效減少藥物流產陰道出血量及時間。

6 臨床不良反應

隨著臨床對益母草及其制劑的廣泛使用，不良反應報道也不斷增多[22， 52]。曾有報道[53]一名患者因閉經服用大劑量（400g）益母草煎劑后出現頭疼、腹痛伴周身發麻，繼而上消化道出血、陰道出血、尿血致最終搶救無效死亡。近年來有多例關于益母草制劑與西藥聯用過程中引起嘔吐、皮膚刺激、過敏性反應、血壓升高、胸悶憋氣、顏面潮紅和宮縮疼痛等不良反應的報道[22]。林樹松[54]報道多例產后精神病患者在服用含益母草的方劑后而出現腹痛癥狀。不良反應往往與所服劑量密切相關，有多例報道顯示患者在過量服用益母草后，出現了乏力、多汗、肢體麻痹、血壓過低、呼吸加快，同時部分患者還伴有腰痛、尿血、宮血或流產等癥狀[22]。

7 展望

中藥是一個復制的體系，其復雜性在于所含在成分的多樣性。中藥藥效不是來自某個單一的成分，而是來自于多種成分之間的協同或拮抗作用。近年來的研究發現，中藥的療效是其化學物質作用于人體，使機體的生理機能或生化反應發生一系列復雜變化的過程;但是，并不是所有的化學成分都能夠被吸收，只有被機體吸收的那部分物質才能發揮藥效作用[55]。益母草所含成分多樣，其在婦科疾病治療的方面的療效得到臨床肯定。但目前僅以其所含的個別成分來反映益母草及其制劑的質量或功效，是不夠科學的。在益母草及其制劑的質量控制方面，以其相應的吸收入血成分或指紋圖譜來代替單一成分可能會更為科學。

雖然人們對益母草及其制劑藥理作用的研究取得了一定成果，但對其安全性和質量控制方面還有待進一步研究。近年來益母草顆粒等制劑發生了多例藥物不良反應，但其說明書中的藥物不良反應仍是尚不明確。此外，說明書上也沒有藥物相互作用方面的信息。這些不詳細的說明書往往會增加臨床用藥的困難。

因此，在后續的研究中，筆者認為應加強對益母草及其制劑的安全性的評價，在用藥后應注意觀察潛在的藥物不良反應。還應進一步研究其潛在藥物相互作用，如藥物代謝酶與轉運體蛋白等介導的藥物相互作用。通過上述研究不斷完善相關信息，將有利于提高臨床對益母草及其制劑的安全、合理運用，降低臨床不良反應的發生率和用藥風險。

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（收稿日期：2018-11-09 編輯：劉斌）