臨床藥師干預對碳青霉烯類抗菌藥物合理使用的效果分析

□ 何仁 HE Ren 徐珊珊 XU Shan-shan 陳賽貞 CHEN Sai-zhen 章華萍 ZHANG Hua-ping 張春玲 ZHANG Chun-ling

Objective To evaluate the effect of clinical pharmacist intervention on the rational clinical use of carbapenems. Methods A retrospective analysis was conducted on 1020 medical records of carbapenem use before intervention (control group) from January to December 2016 and 540 medical records of carbapenem use after launching intervention (intervention group) from January to December 2017. The indications of drug use, dosage and frequency,solvent selection, course of treatment and compatibility rationality of the two groups were compared. Results After the intervention of clinical pharmacists,the amount of carbapenems use and the amount of money obviously decreased (p＜0.05). The rational indication rate increased significantly, and the course of treatment shortened obviously (p＜0.05). There were significant differences in dose and frequency, solvent selection and compatibility rationality before and after intervention (p＜0.05). Conclusion The intervention of clinical pharmacist on carbapenem rational use was effective and feasible, and can significantly improve the rationality of carbapenem use.

碳青霉烯類藥物屬于β-內酰胺類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強、安全性高和對β-內酰胺酶高度穩定等特點，是治療危重感染或初始抗菌藥物治療失敗的復雜感染的常用抗菌藥物之一[1-2]。近年來，隨著碳青霉烯類藥物的大量使用，腸桿菌科細菌、鮑曼不動桿菌等非發酵菌對該類藥物的耐藥性迅速上升，使得臨床抗感染治療面臨嚴峻的挑戰[3-5]。根據衛生部《抗菌藥物臨床應用指導原則》[6]及《國衛辦醫發〔2017〕10號文件》針對碳青霉烯類抗菌藥物的使用要求，臨床藥師通過采取措施對碳青霉烯類抗菌藥物應用進行干預，取得理想的效果，現報道如下。

資料與方法

1.樣本資料。選取我院2016年1月至12月所有使用碳青霉烯類抗菌藥物的出院病歷1020份，作為對照組，調查該時期碳青霉烯類抗菌藥物的使用情況；選取2017年1月至12月實施干預后所有使用碳青霉烯類抗菌藥物的出院病歷540份，作為干預組進行對照研究。對照組患者共1020例，其中男性637例，女性383例；年齡出生2小時～101歲，平均48.46±28.89歲，其中60歲以上老年患者464例，占45.49%；干預組患者共540例，其中男性331例，女性209例；年齡出生3小時～94歲，平均59.45±24.37歲，其中60歲以上老年患者327例，占60.56%。

2.資料收集方法。參照抗菌藥物臨床應用指導原則[6]，結合浙江省碳青霉烯類抗菌藥物評價細則，并在我院抗菌藥物管理專家組專家指導下制定評估標準，設計碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用調查表。內容包括：患者基本情況(性別、年齡、藥物過敏史、既往病史及抗菌藥物用藥史)、抗菌藥物使用性質(治療性用藥、預防性用藥)、用藥合理性評價(用藥指征、劑量頻次、溶媒選擇、給藥療程、聯合用藥、標本送檢、病原菌檢出、配伍合理性等)及臨床轉歸，并對資料進行統計分析。

3.病原學檢查。本研究中依照藥敏試驗結果、微生物送檢率指導臨床用藥。采用VITEK2-Compact全自動細菌鑒定藥敏分析系統行藥敏試驗，按照抗菌藥物對病原菌的敏感性作為選擇用藥的判斷依據。

4.臨床用藥合理性評價。對碳青霉烯類抗菌藥物的用藥選擇適宜性、劑量頻次適宜性、溶媒選擇適宜性、給藥療程適宜性、聯合用藥適宜性、配伍合理性及標本送檢率七個方面進行合理性評價。

5.干預措施。成立碳青霉烯類抗菌藥物點評小組，定期點評匯總，對存在的問題進行分析，及時向臨床醫生反饋，并將該類藥物使用合理率納入科室綜合目標管理。執行抗菌藥物分級管理制度、院內會診制度，碳青霉烯類藥物按特殊使用級管理，須經授權專家會診同意后，由具有正高級職稱的醫師或科主任開具處方后，方可使用。聯合信息管理中心，完善信息管理系統，借助合理用藥軟件對最高日劑量、溶媒選擇、術前預防用藥、配伍、標本送檢進行設置。聯合院感科、微生物室定期通報醫院常見病原菌的耐藥情況，動態監測、公布耐碳青霉烯類藥物細菌的檢出率，指導臨床用藥。臨床藥師深入臨床，特別關注碳青霉烯類抗菌藥物使用量大的科室，通過參與查房、會診和病例討論，與主管醫生一同制定用藥方案，對碳青霉烯類抗菌藥物應用進行指導與干預。聯合抗菌藥物管理專家組定期進行抗菌藥物合理使用專題培訓與交流，提高臨床醫生正確使用抗菌藥物水平。

6.數據分析。使用SPSS22.0統計軟件分析，計量數據用±s)表示，組間對比采用t檢驗；計數資料用n(%)表示，組間對比用χ2檢驗，p＜0.05表示差異具有統計學意義。

結果

1.干預前后碳青霉烯類抗菌藥物使用情況。將干預前后碳青霉烯類抗菌藥物使用病歷數、數量及金額進行比較，具體結果見表1。

2.干預前后病原學檢查情況。分別將兩組有病原學檢查結果的主要病原菌情況、全院耐碳青霉烯(主要為革蘭氏陰性菌)菌檢出情況進行分類匯總，具體結果見表2、表3。

3.干預前后碳青霉烯類抗菌藥物使用不合理情況。將干預前后碳青霉烯類抗菌藥物使用不合理情況進行比較，評價干預的效果，包括：抗菌藥物用藥指征、劑量頻次、溶媒選擇、配伍不合理4個項目，具體結果見表4、表5。

表1 患者碳青霉烯類抗菌藥物使用情況

表2 檢出的主要病原菌分布

表3 耐碳青霉烯主要革蘭氏陰性菌檢出結果

4.干預前后碳青霉烯類抗菌藥物使用相關指標統計比較。將干預前后碳青霉烯類抗菌藥物使用相關指標進行統計分析，包括：用藥療程、臨床轉歸、標本送檢率、病原菌檢出率、聯合用藥5個項目，具體結果見表6 -表9。

討論

碳青霉烯類抗菌藥物的不合理使用會增加耐藥風險及醫療成本，導致抗菌藥物選擇壓力等不良后果，因此，規范該類藥物的合理使用刻不容緩。通過回顧性調查分析，結果顯示，干預前存在用藥指征不明確、劑量頻次不合理、配伍不合理、給藥療程較長等問題，與相關報道[7-8]基本一致。臨床藥師通過有效干預，發現和解決了碳青霉烯類抗菌藥物使用存在的問題，提高了我院抗菌藥物應用與管理水平。

1.碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用干預效果。干預前后碳青霉烯類抗菌藥物使用病歷數由1020份降至540份，使用數量由18490.0克降至11797.0克，使用金額由3798673.5元降至2420831.9元，亞胺培南用藥指征合理率由 63.41% 升至 88.24%(p＜0.05)，給藥療程由平均8.05天縮短至7.17天(p＜0.05)；美羅培南用藥指征合理率由62.23%升至97.01%(p＜0.05)，給藥療程由平均10.22天縮短至9.07天(p＜0.05)，兩種碳青霉烯類抗菌藥物干預前后劑量頻次、溶媒選擇、配伍合理性的差異也具有統計學意義(p＜0.05)。通過此次有效干預，結果表明，我院碳青霉烯類抗菌藥物的使用在給藥指征、劑量頻次、給藥療程等方面的合理性較干預前顯著提高，證明了臨床藥師的干預是有效的，也表明了臨床藥師參與臨床的意義[9]。

表4 亞胺培南不合理使用情況 [n(%)]

表5 美羅培南不合理使用情況 [n(%)]

表6 治療性用藥療程

表7 亞胺培南使用的相關指標[n(%)]

表8 美羅培南使用的相關指標 [n(%)]

表9 聯合用藥主要臨床科室分布 [n(%)]

1.1 干預前后碳青霉烯類抗菌藥物用藥不合理現象變化。本研究在對干預前碳青霉烯類抗菌藥物的用藥適宜性評估時發現，無明確用藥指征的377份病歷中，136份為圍術期預防用藥，241份為非重癥感染或重癥感染已明顯控制未及時降階梯治療。劑量頻次不合理的8份病歷中，大多是因為沒有根據患者肌酐清除率來調整劑量。溶媒選擇不合理的43份病歷中，大多是因為沒有根據說明書要求的溶媒量進行稀釋。存在配伍不合理的58份病歷中，都與丙戊酸鈉聯用。干預后，用藥指征合理率、劑量頻次合理率及溶媒選擇合理率大大提高，配伍不合理率大大降低。

1.1.1 杜絕碳青霉烯類抗菌藥物圍術期預防用藥現象。輸尿管軟鏡碎石術因其微創、安全等優點，被臨床廣泛用于治療泌尿系結石。該類手術屬于清潔-污染手術，按照抗菌藥物臨床應用指導原則[6]，圍術期預防用藥推薦選擇一、二代頭孢菌素或氟喹諾酮類。本研究發現，干預前泌尿外科161例圍術期患者中，136例使用亞胺培南術前預防用藥，造成該類藥物的濫用。因此，臨床藥師建議，術前應根據患者結石大小、預期手術時間、是否合并糖尿病、尿培養結果評估術后并發尿源性膿毒血癥的風險[10]，同時密切關注患者術后癥狀體征(體溫、心率、呼吸、血壓、神志變化)，對高?；颊邉討B監測各炎癥指標，當發生趨勢性加重變化，符合尿源性膿毒癥時，盡早使用碳青霉烯類等高效能抗菌藥物，而不是盲目的術前預防。經有效干預后，未再出現碳青霉烯類藥物圍術期預防用藥情況。

1.1.2 避免碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸鈉配伍。顱腦外傷的患者常伴有繼發性癲癇，長期服用丙戊酸鈉，碳青霉烯類藥物在該類患者中使用時，可能會產生嚴重的中樞神經系統反應，可能的原因為該類藥物通過抑制腸內細菌產生，抑制丙戊酸鈉的腸肝循環；抑制丙戊酸鈉經小腸上皮細胞基底膜側的吸收，增加丙戊酸鈉從血漿向紅細胞轉運；抑制從紅細胞流向血漿的多藥耐藥相關蛋白的活性，減少血漿中丙戊酸鈉的濃度；另外，該類藥物可以促進丙戊酸鈉代謝為葡萄糖醛酸結合的丙戊酸，并且抑制其水解，加快其排泄，降低丙戊酸鈉血漿濃度[11]。本研究發現，2016年神經外科顱內感染伴繼發性癲癇使用碳青霉烯類聯合丙戊酸鈉的患者有58例，2017年1-2月份有17例，經有效干預后，未再出現兩類藥物聯用現象。

1.2 干預前后病原學檢查情況。加強抗菌藥物的臨床應用管理是控制細菌耐藥的關鍵，碳青霉烯類抗菌藥物精準選藥的重要前提是病原學檢查及藥敏試驗，要求臨床在可以取得微生物標本的情況下必須送檢，嚴格的制度干預使得碳青霉烯類抗菌藥物的微生物送檢率從2016年的89.41%提高到2017年的93.70%。從病原學檢查結果看，兩組檢出病原菌均以革蘭氏陰性菌為主，占比前四位的為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌，與2016年相比，2017年全院革蘭氏陰性菌對碳青霉烯類藥物耐藥率呈上升趨勢。因此，臨床應嚴格把握該類藥物使用指征，對未確定病原菌的重癥感染，可經驗性用藥，一旦病原菌明確或感染控制，應立即結合藥敏試驗結果評估用藥方案。

2.碳青霉烯類抗菌藥物的聯合用藥問題。聯合用藥的目的是為了獲得協同效應，從而更快、更好地控制感染。同時還可減少抗菌藥物的用量和毒副作用的發生。從聯合用藥數據看，該類藥物聯合用藥主要是血液內科、重癥監護科、呼吸內科、神經外科四個重點科室，且干預前后聯合用藥多為糖肽類藥物及抗真菌藥物，可能與上述科室患者具有免疫功能低下、住院時間較長、感染較重、頻繁廣譜抗菌藥物使用史等特點，且常伴有留置各種導管、深靜脈置管、氣管插管等侵入性操作，增加了耐藥菌和真菌等感染的風險有關[12-17]。

綜上所述，加強碳青霉烯類抗菌藥物的臨床合理性評價，分析總結藥物使用過程中存在的問題，實時干預，對提高醫院抗菌藥物合理使用水平、提高醫療質量、減少醫療資源的浪費具有十分重要的作用。臨床合理使用碳青霉烯類抗菌藥物，應兼顧感染部位、感染的嚴重程度、病原學特點及患者的病理生理特征，綜合分析，慎重選擇。我院臨床藥師開展碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用的干預研究是有效的，期望通過實施措施的長期合理貫徹執行，進一步提高碳青霉烯類抗菌藥物的合理使用。