重組人血小板生成素對化療后血小板減少癥患者白細胞計數和炎性因子的影響

潘佳 繆東 李國杰

(河南大學淮河醫院血液科，河南 開封 475000)

化療是目前治療急性白血病的最主要方式，其目的主要是為了抑制白血病細胞的生長和繁殖，控制白血病細胞進展。由于對腫瘤細胞缺乏特異性，化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時會對人體正常細胞造成影響，導致機體某些正常功能受到抑制，引起惡心嘔吐、脫發、血小板減少癥等一系列副作用，尤以血小板減少癥最為嚴重。

研究顯示，白細胞計數低于20×109·L-1時出血傾向的風險顯著增加，如果發生腦出血或消化道出血則可能危及患者生命[1]。輸注血小板、重組白細胞介素-11(Recombinant interleukin-11，rhIL-11)是治療急性白血病化療后血小板減少癥的主要方法。前者起效時間短，預防出血和止血效果好，多用于危急重癥；后者雖然證實有效，但副作用較多，特別是可致死的心臟毒性，導致治療風險較大[2-3]。重組人血小板生成素(Recombinant interleukin-11，rhTPO)是一種促進巨核細胞和PLT 生成生長因子，被批準用于惡性腫瘤化療引起的白細胞減少。本研究報道了rhTPO治療急性白血病化療后血小板減少癥的臨床效果，同時探討了對患者炎性因子水平的影響。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

所有113例納入對象均為我院在2016年1月至2018年6月收治的符合《血液病診斷與療效標準》[4]的急性白血病患者。

納入標準：(1)符合急性白血病診斷標準；(2)接受2個周期以上化療；(3)白細胞計數<70×109·L-1。

排除標準：(1)未能接受2個周期以上化療；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)合并感染或免疫系統疾病；(4)肝腎功能嚴重不全；(5)潛在出血傾向。

將所有患者按照隨機數字表法隨機分為對照組和研究組。對照組51例患者中男性27例、女性24例，年齡19～68歲，平均年齡46.1±10.5歲，病程1～3年，平均病程1.74±0.51年腫瘤類型：急性髓系白血病34例、急性淋巴細胞白血病17例，急性髓系白血病化療方案：DA方案9例、ID方案7例、TA方案5例、MA方案4例、EA方案4例、HA方案5例，急性淋巴細胞白血病化療方案：均為VDP方案。研究組52例患者中男性29例、女性23例，年齡21～73歲，平均年齡47.0±13.6歲，，病程1～4年，平均病程1.69±0.60年，腫瘤類型：急性髓系白血病37例、急性淋巴細胞白血病15例，急性髓系白血病化療方案：DA方案11例、ID方案7例、TA方案7例、MA方案5例、EA方案3例、HA方案4例，急性淋巴細胞白血病化療方案：均為VDP方案。比較兩組患者得性別、年齡、腫瘤類型、化療方案等基本資料，組間差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

研究組：皮下注射rh-TPO治療，15000 U·d-1，血小板計數低于30×109·L-1時開始使用，用藥時間7～14 d，當血小板計數升高至超過50×109·L-1或者用藥時間達到14d時停止用藥。

對照組：皮下注射rhIL-11治療，1.5mg·d-1，血小板計數低于30×109·L-1時開始使用，用藥時間7～14 d，當血小板計數升高至超過50×109·L-1或者用藥時間達到14 d時停止用藥。

1.3 觀察指標

1.3.1白細胞計數水平

抽取患者入院時和治療2 d、7 d、14 d時的空腹靜脈血，檢測血常規并記錄血小板計數，同時記錄兩組患者血小板計數水平<50×109·L-1持續時間，恢復至>70×109·L-1所需時間和恢復至>100×109·L-1所需時間。

1.3.2炎性因子水平

抽取患者入院時和治療2 d、7 d、14 d時的空腹靜脈血，采用ELISA法檢測IL-4和IL-8水平。

1.3.3不良反應

記錄兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 白細胞計數比較

兩組患者入院時和治療2 d時血小板計數比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療7 d和14 d時研究組患者血小板計數明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。研究組患者血小板計數水平<50×109·L-1持續時間，恢復至>70×109·L-1所需時間和恢復至>100×109·L-1所需時間均短于對照組(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前白細胞計數水平比較

注：與對照組相比，*P<0.05。

表2 兩組患者血小板計數改善時間比較

注：與對照組相比，*P<0.05。

2.2 炎性因子水平比較

兩組患者入院時和治療2d時IL-4和IL-8水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療7d和14d時研究組患者IL-4和IL-8水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后炎性因子水平比較

注：與對照組相比，*P<0.05。

2.3 不良反應發生率比較

研究組中發生惡心和輕微頭痛各1例，不良反應發生率4.87%，對照組中發生發熱2例、惡心嘔吐2例、心動過速1例，不良反應發生率12.20%。兩組不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

骨髓抑制是化療的必然并發癥，可引起的血小板減少，導致發生出血相關并發癥的風險顯著增加，影響患者治療進程和規范性，難以達到理想的治療效果。IL-11是由骨髓基質細胞分泌的細胞因子。其生理作用與人體內源性白細胞介素類似，具有多向刺激造血作用。rhIL-11是臨床用于治療血小板減少癥的藥物之一[5]。研究顯示，rhIL-11可在造血干細胞和巨核祖細胞增殖的各個階段發揮作用，促進巨核細胞的成熟分化，進而升高血小板數量，同時rhIL-11還有增強血小板功能的作用。但隨著臨床應用的增多，也發現了rhIL-11的不足之處，即較高的副作用發生率。rhIL-11常見的副作用有水鈉潴留、頭痛、乏力、惡心嘔吐等，除此之外rhIL-11還具有顯著的心臟副反應，如心律失常、心源性暈厥等[6]。我們在實際臨床工作中也發現，rhIL-11起效時間較長，對于治療反復輸注血小板無效者和難治性急性白血病化療后血小板減少效果不佳。

rhTPO屬于血小板刺激因子，其化學結構和生理作用與內源性血小板生成素類似，并具有較高的特異性。體外基礎研究證實，rhTPO在巨核細胞增殖、分化、成熟和分裂成有功能的血小板的過程中扮演重要角色，能夠特異性地升高血小板[7]。同時，研究還表明rhTPO可與IL-11、干細胞因子(Stem cell factor，SCF)、促紅細胞生成素和粒細胞集落刺激因子(Granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)等產生協同作用，有助于血小板的快速恢復，且維持在較高水平。本研究結果顯示，rhTPO治療7d和14d時患者白細胞計數水平高于rhIL-11治療的患者。同時患者白細胞計數升高至較高水平(70×109·L-1、100×109·L-1)的時間更短，提示rhTPO升高血小板起效時間更快。炎性因子在急性白血病發病、進展中有重要意義，我們也比較了兩組患者治療期間患者IL-4和IL-8水平的變化情況，結果顯示rhTPO治療的患者治療7d和14d時的IL-4和IL-8水平顯示低于rhIL-11治療的患者，與陶紅等[8]的報道一致，提示rhTPO還有減輕炎性反應的作用。關于rhTPO的不良反應，報道常見發熱、肌肉酸痛、乏力等，本研究中rhTPO治療不良反應發生率低于rhIL-11治療的患者，但無統計學差異，與王文嫻等[9]報道不一致，可能與本研究納入的樣本量較小有關。

總之，相比于rhIL-11，rhTPO能夠在較短時間內恢復急性白血病患者白細胞計數至較高水平并保持，同時也有助于降低炎性因子水平，治療期間不良反應較少。