前列地爾對輕中度腎功能不全的冠心病患者介入術后造影劑腎病的影響

吳英樂，王麗平，陳瑞曉，張輝鋒，王紹欣

造影劑腎病(contrast-induced nephropathy,CIN)是經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)的常見并發癥，其定義為使用造影劑后72 h內血清肌酐(serum creatinine,Scr) 水平增加44 μmol·L-1(0.5 mg·dL-1)或25%；造影劑腎病目前已成為醫源性腎損傷的第三大原因，占所有醫源性腎損傷的11%[1]，且與患者院內不良事件發生及住院時間延長、醫療費用增加等風險密切相關[2]。然而CIN的病理生理機制很復雜，發病機制尚不完全清楚，因此尋找有效的CIN預防措施非常重要。前列地爾即前列腺素E1(prostaglandin E1, PGE1)，能改善腎功能，其通過擴張腎血管、增加腎血流量等作用，可能有利于減少CIN的發生[3-4]。有研究表明，前列地爾在CIN的發展中起著預防作用[5]。

慢性腎功能不全的患者CIN風險更大，且腎功能不全的患者出現CIN更可能發生急性腎功能衰竭，需要臨時或長期腎臟替代治療[6]。因此，本研究的目的是觀察前列地爾對合并慢性腎功能不全的冠心病患者介入術后腎功能的影響，是否可以降低進行PCI的腎功能不全患者的CIN發生率。現報道如下。

1 對象及方法

1.1 研究對象本研究是一項隨機對照試驗，選擇2017年1月至2018年1月在河南科技大學第一附屬醫院心臟內科住院的冠心病合并腎功能不全，且行擇期PCI的患者120例。該研究方案已通過河南科技大學第一附屬醫院倫理委員會審查。腎功能不全定義為肌酸酐清除率(creatinine clearance,crCl)≤60 mL·min-1。肌酐清除率計算為[140-年齡]×體質量(kg)/ [0.818×Scr(μmol·L-1)](女性×0.85)。納入標準：年齡在18歲以上，行擇期PCI治療的冠心病患者，crCl為30～60 mL·min-1；排除標準：造影劑過敏，急診PCI，嚴重的腎功能不全需要短期或長期透析，crCl<30 mL·min-1，心功能Ⅳ級(New York Heart Association，NYHA分級)，充血性心力衰竭或者左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)<30%，低血壓(收縮壓<90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，應用主動脈球囊反搏術，甲狀腺功能異常，2周內使用過造影劑，電解質紊亂，凝血障礙，心源性休克，惡性腫瘤以及急性或慢性感染。兩組基本臨床資料比較見表1。

1.2 研究方法

1.2.1 水化方案入選的患者使用計算機生成的隨機數分為對照組和觀察組各60例。所有入選患者均于術前12 h至術后6～12 h內以1.0 mL·kg-1·h-1(0.5 mL·kg-1·h-1，LVEF<45%的患者)的速度靜脈輸注0.9%氯化鈉進行水化，術前術后水化量不小于1 000 mL。觀察組在常規水化的基礎上，術前3～6 h及術后3 d以20 ng·kg-1·min-1給予靜脈輸注前列地爾(10 μg∶2 mL，北京泰德制藥有限公司)。

1.2.2 體格檢查及輔助檢查所有患者均記錄一般生命體征，入院24 h、術后24 h及72 h分別抽取空腹靜脈血，檢測血常規、凝血常規、肝腎功能、血糖、血脂。

1.2.3 用藥情況詳細記錄每位入選患者阿司匹林、氯吡格雷、β受體阻滯劑(β-blockers)、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEIs)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers,ARBs)及他汀類藥物的應用情況。等滲造影劑碘海醇(江蘇恒瑞制藥有限公司)用于所有患者的手術過程中。

1.3 研究終點主要研究終點是CIN，其定義為使用造影劑后72 h內Scr水平增加44 μmol·L-1(0.5 mg·dL-1)或25%；次要終點：72 h內Scr和crCl的變化，住院期間發生的主要不良事件，包括死亡率、低血壓或血壓嚴重下降、腎臟替代治療、內出血、急性心力衰竭、術后急診PCI或冠脈搭橋術及腦血管事件。

2 結果

用藥情況：兩組使用阿司匹林、氯吡格雷、β受體阻滯劑、利尿劑、ACEIs、ARBs及他汀類藥物情況差異無統計學意義。兩組常規實驗室檢查結果比較，兩組造影劑用量及水化量比較均無明顯統計學差異，見表2。兩組CIN發生率、介入術前術后Scr及crCl結果比較見表3。

表2 兩組常規實驗室指標、造影劑、水化量及用藥比較(n=60)

注：β-blockers：β受體阻滯劑；ACEIs：血管緊張素轉換酶抑制劑；ARBs：血管緊張素受體拮抗劑。

μmol·L-1

注：CIN：造影劑腎病；Scr：血清肌酐；crCl：肌酸酐清除率。

在住院期間，觀察組中有1例患者發生主要不良事件(急性心力衰竭)，對照組2例患者發生主要不良事件(1例上消化道出血，1例急性心力衰竭)，且兩組主要不良事件差異無統計學意義。觀察組在住院期間未觀察到低血壓或血壓嚴重下降。

多元Logistic回歸分析結果：以CIN發生與否(無：0，有：1)為因變量，以crCl、LVEF <45%、ACEIs或ARBs、糖尿病和水化量為自變量，進行Logistic回歸分析顯示，前列地爾是CIN的保護性因子，見表4。

表4 Logistic回歸分析結果

注：LVEF：左室射血分數；crCl：肌酸酐清除率；ACEIs：血管緊張素轉換酶抑制劑；ARBs：血管緊張素受體拮抗劑。

3 討論

隨著PCI術在冠心病治療中的普及和造影劑的普遍使用，CIN已成為醫院獲得性急性腎損傷的第三大原因；CIN的重點是預防，根據目前的指南，預防措施包括術前使用生理鹽水水化(也建議使用碳酸氫鹽)，盡量減少造影劑用量，降低給藥速度，選擇低滲或等滲造影劑，術前2 d停用腎毒性藥物[7]。然而，CIN仍是PCI術后常見的嚴重并發癥，其發病機制尚不完全明確，普遍認為造影劑介導的腎血管收縮、腎缺血、炎癥反應、氧化應激和細胞凋亡是CIN最重要的致病機制[8-9]。

PGE1是有效的血管擴張劑，可擴張腎臟和腎血管，防止腎微血管血栓形成，保護血管內皮細胞，降低血液黏度和紅細胞聚集，并改善紅細胞變形性，同時抑制炎癥介質，維持腎灌注，并減少尿蛋白[3]。動物研究表明，PGE1可抑制促炎性細胞因子腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1β水平，減少NF-κB+、蛋白酶-3β+炎性細胞的數目和降低NF-κB的DNA結合活性，改善腎臟微血管損傷，減少毛細血管損失，減輕缺氧，達到對腎臟的保護作用[10]。因此，前列地爾可能是一種預防CIN發生的新藥。

本研究中，觀察組的CIN發生率低于對照組(P<0.05)，術后24 h觀察組Scr低于對照組(P<0.05)，術后24 h及72 h觀察組crCl均高于對照組(P<0.05)，且Logistic回歸分析顯示，前列地爾是CIN的獨立保護性因子，說明前列地爾聯合水化可以保護腎功能，預防CIN的發生。此外，觀察組沒有觀察到低血壓或血壓嚴重下降，這表明前列地爾聯合水合是安全的，但這一結果可能是由于前列地爾使用劑量相對較小，而水化可能會增加血容量并有助于預防低血壓。

當然，本研究仍存在一些局限性，排除了嚴重腎功能不全患者(crCl<30 mL·min-1)、低血壓(收縮壓90 mmHg)和急診PCI者，且ACC/ESC PCI的實踐指南和大多數臨床研究已經推薦在既往患有腎臟疾病或腎功能不全時，術前12 h和術后12～24 h以1 mL ·kg-1·h-1的速度進行水化治療[6]。而本研究給予術前12 h至術后6～12 h內以1.0 mL·kg-1·h-1(0.5 mL·kg-1·h-1，LVEF<45%的患者)的速度進行水化，水化量略低于指南推薦，可能會影響研究結果。本研究為單中心研究，樣本量較少，且只觀察了患者術后72 h的腎功能變化，并未進行長期隨訪。因此，更有效地證實前列地爾對CIN的預防作用仍需要多中心、大樣本量且長期隨訪的研究。

總之，本研究與單獨使用氯化鈉水化相比，給予前列地爾應用與常規水化聯合使用，可以更有效地減少行PCI術的腎功能不全患者中CIN的發生率。提示對于腎功能不全的患者，在PCI術前預防性應用前列地爾可預防CIN的發生，保護腎功能。前列地爾可能是預防CIN的新型有效藥物。