萬古霉素血清谷濃度監(jiān)測(cè)對(duì)革蘭陽性(G+)球菌血流感染患者個(gè)體化用藥方案的影響

王清

臨沂市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，山東臨沂 276001

革蘭陽性（G+）球菌血流感染是一種因G+球菌侵入血流而導(dǎo)致的血液感染性疾病，具有嚴(yán)重危害性，可引發(fā)膿毒血癥，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。萬古霉素屬于三環(huán)糖肽類抗菌藥物，對(duì)G+球菌的殺傷作用顯著，但其血藥濃度對(duì)臨床療效有直接影響[3]。近年來，臨床為達(dá)到合理用藥，加快病情改善的目的，逐漸在其治療過程中監(jiān)測(cè)萬古霉素血清谷濃度。2011年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）制定的相關(guān)指南中指出萬古霉素血清谷濃度應(yīng)為10～20 μg/mL，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染等復(fù)雜性感染者應(yīng)為15～20 μg/mL，才可保障臨床療效[4]。但由于歐美人群、中國(guó)人群個(gè)體差異性較大，其適應(yīng)性仍需證實(shí)，以制定個(gè)體化用藥方案。該研究選取該院2014年1月—2018年7月收治的G+球菌血流感染患者22例作為研究對(duì)象，探討萬古霉素血清谷濃度監(jiān)測(cè)對(duì)其個(gè)體化用藥方案的影響。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的G+球菌血流感染患者22例作為研究對(duì)象，其中女性5例，男性17例，年齡20～85歲，平均年齡（61.58±10.13）歲，基礎(chǔ)疾病類型：4例慢性阻塞性肺部疾病，2例梗阻性黃疸，4例泌尿系結(jié)石，3例惡性腫瘤疾病，6例重癥肺炎，3例急性重癥胰腺炎。該研究經(jīng)該院倫理委員會(huì)審批通過，且符合《世界醫(yī)學(xué)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

①納入標(biāo)準(zhǔn)：血標(biāo)本中均分離出屎腸球菌或MRSA，且伴有低血壓、畏寒、發(fā)熱等臨床癥狀；均有≥1次萬古霉素血藥濃度檢測(cè)結(jié)果記錄者；腎功能正常，非粒細(xì)胞缺乏而致的G+球菌血流感染；患者及家屬均知情，簽訂知情同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：存在萬古霉素禁忌或過敏者；同時(shí)應(yīng)用利奈唑胺或替考拉寧治療者；哺乳期、妊娠期女性；聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類抗生素治療者。

1.3 方法

1.3.1 資料收集方法①基本臨床資料，主要包括年齡、性別、姓名、體質(zhì)量、病情程度、基礎(chǔ)疾病、血肌酐及體內(nèi)是否含有醫(yī)療植入物等內(nèi)容；②病情及藥物使用情況，主要包括是否合并其他部位感染、血培養(yǎng)病原菌類型、萬古霉素對(duì)病原菌的最低抑菌濃度（Minimum inhibitory concentration，MIC）、同時(shí)使用的腎毒性藥物及抗感染藥物、萬古霉素的給藥方式與應(yīng)用劑量及其血藥濃度等。并記錄萬古霉素應(yīng)用前1周內(nèi)、用藥期間及用藥后1周內(nèi)每日最高體溫、腎功能、血常規(guī)等相關(guān)指標(biāo)情況。若萬古霉素使用時(shí)間＞1周，則應(yīng)于用藥期間定時(shí)復(fù)查（≥1次/周）腎功能與血常規(guī)。

1.3.2 治療方案給予萬古霉素 （國(guó)藥準(zhǔn)字H20084269），每次15～20 mg/kg，每8～12 h給藥 1次，間歇維持劑量靜脈滴注。若為重癥感染者，則給予負(fù)荷劑量25～30 mg/kg。

1.3.3 血清谷濃度監(jiān)測(cè)方法萬古霉素血清谷濃度采用熒光偏振免疫法進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)用美國(guó)雅培公司提供的分析儀與試劑盒、質(zhì)控盒與標(biāo)準(zhǔn)曲線盒，于萬古霉素給藥≥4個(gè)維持劑量后進(jìn)行檢測(cè)，于下一次給藥前0.5 h抽取血樣，獲取血清，嚴(yán)格遵循試劑盒說明書的操作步驟，測(cè)定穩(wěn)態(tài)谷濃度，目標(biāo)谷濃度為 10～20 μg/mL。

1.3.4 細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)方法采取無菌操作取患者8 mL左右靜脈血，置入無菌血培養(yǎng)瓶，采用由珠海美華醫(yī)療科技有限公司提供的全自動(dòng)血培養(yǎng)儀進(jìn)行培養(yǎng)，藥敏試驗(yàn)則送至本院實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)，并采用瓊脂對(duì)倍稀釋法檢測(cè)萬古霉素對(duì)病原菌的MIC。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①臨床治愈：低血壓、畏寒、發(fā)熱等臨床體征、癥狀完全消失，實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)等檢查指標(biāo)復(fù)常。若生理狀態(tài)下在某些適應(yīng)證中仍存在部分臨床癥狀、體征或?qū)嶒?yàn)室、影像學(xué)等檢查指標(biāo)異常，或其僅提示基礎(chǔ)疾病或感染后狀態(tài)，未顯示存在活動(dòng)感染也可判定為臨床治愈。臨床治愈率=臨床治愈例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。②臨床無效：低血壓、畏寒、發(fā)熱等臨床體征、癥狀未改善或惡化。臨床無效率=臨床無效例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。

1.5 觀察指標(biāo)

①血流感染病原菌；②治療效果；③萬古霉素血清谷濃度；④腎毒性發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

運(yùn)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，進(jìn)行 χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用(±s)表示，進(jìn)行 t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血流感染病原菌

經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)可知，22例G+球菌血流感染患者中，屎腸球菌感染12例，占54.55%（12/22），耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染10例，占45.45%（10/22）。

2.2 治療效果

22例患者治療后臨床治愈率為31.82%（7/22），臨床無效率為 68.18%（15/22）。

2.3 臨床治愈者與無效者萬古霉素血清谷濃度分布情況

22例患者共監(jiān)測(cè)萬古霉素血清谷濃度33例次，其中達(dá)到靶濃度 10～15 μg/mL為 12例次， 占 36.36%（12/33），兩者萬古霉素血清谷濃度分布情況相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.4 臨床治愈者與無效者萬古霉素血清谷濃度

臨床治愈者萬古霉素血清谷濃度為（15.52±3.56）μg/mL，臨床無效者為（16.24±3.18）μg/mL，兩者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.607，P=0.549）。

2.5 安全性

臨床治愈者未發(fā)生腎毒性，發(fā)生率為0.00%（0/7），臨床無效者發(fā)生腎毒性者4例，發(fā)生率為26.67%（4/15）。兩者比較，臨床治愈者腎毒性發(fā)生率較臨床無效者低，但經(jīng)確切概率法統(tǒng)計(jì)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.263）。

3 討論

萬古霉素屬于首個(gè)糖肽類抗菌藥物，是一種具有三重殺菌機(jī)制的殺菌性抗菌藥物，可經(jīng)由抑制合成細(xì)菌胞漿內(nèi)RNA、改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性、抑制合成細(xì)菌細(xì)胞壁等途徑達(dá)到殺滅細(xì)菌的目的[5-6]。同時(shí)，萬古霉素具有時(shí)間依賴性，對(duì)屎腸球菌、MRSA等病原菌具有顯著抗菌活性，應(yīng)用于G+球菌血流感染治療中，殺菌效應(yīng)良好，但由于萬古霉素存在一定腎毒性與耳毒性，且毒性作用與其濃度密切相關(guān)[7-9]。臨床在應(yīng)用萬古霉素時(shí)需針對(duì)特定人進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。同時(shí)，臨床實(shí)踐中重癥感染患者、肥胖者、兒童重癥監(jiān)護(hù)室患者、新生兒等群體應(yīng)用常規(guī)萬古霉素劑量治療時(shí)，無法達(dá)到治療所需的最佳藥物濃度。因此，臨床為規(guī)范、優(yōu)化萬古霉素在不同群體患者中的應(yīng)用效果，應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際病情程度、身體及生理情況合理調(diào)整給藥劑量，并監(jiān)測(cè)萬古霉素血藥濃度。

該研究對(duì)22例G+球菌血流感染患者采取萬古霉素血清谷濃度監(jiān)測(cè)，數(shù)據(jù)顯示，臨床治愈率為31.82%，臨床無效率為68.18%，靶濃度達(dá)標(biāo)率為36.36%。可見由于萬古霉素血清谷濃度達(dá)標(biāo)率低，導(dǎo)致臨床治愈率低，對(duì)治療效果產(chǎn)生直接影響。同時(shí)，相關(guān)研究顯示，萬古霉素通常以原型經(jīng)由腎小球?yàn)V過進(jìn)行排泄，其血清濃度與腎功能具有明確相關(guān)性，隨其濃度升高，腎毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈上升趨勢(shì)[10-11]。同時(shí)，王翠紅等[12]研究中采用萬古霉素治療G+球菌血流感染患者，其臨床治愈者無腎毒性發(fā)生，臨床無效者腎毒性發(fā)生率高達(dá)24.0%。該研究數(shù)據(jù)顯示，臨床治愈者萬古霉素血清谷濃度為（15.52±3.56）μg/mL，腎毒性發(fā)生率為0.00%，表明G+球菌血流感染患者應(yīng)用在靶濃度范圍內(nèi)的萬古霉素治療可降低或避免腎毒性發(fā)生。因此，臨床應(yīng)用萬古霉素治療的G+球菌血流感染患者應(yīng)合理調(diào)整用藥劑量，在保證臨床效果的同時(shí)減輕藥物毒性。

綜上所述，G+球菌血流感染患者采取萬古霉素血清谷濃度監(jiān)測(cè)可為個(gè)體化用藥方案提供信息支持，達(dá)到改善臨床效果，降低腎毒性的目的。

表1 臨床治愈者與臨床無效者萬古霉素血清谷濃度比較[n(%)]