經肛門全直腸系膜切除術在中低位直腸癌中的療效及安全性的系統評價和Meta分析*

靳鵬輝，胡立冬，李小飛，李惠民，劉文涵，郭天康，馬云濤

（1.甘肅中醫藥大學 臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫院 普外科，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅省人民醫院 肛腸科，甘肅 蘭州 730000）

直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，發病率逐年上升，呈現年輕化趨勢[1-2]，且以中低位直腸癌居多，占直腸癌比例的70%～80%。近年來，在直腸癌治療的發展過程中，仍然是以外科手術為中心的綜合治療為主流。1982年HEALD等[3]提出全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）的理念，經過多年的發展發現，TME能有效地降低直腸癌術后局部復發率，明顯提高患者的生存質量，目前已成為治療直腸癌的標準術式。

隨著醫學技術的發展和微創外科理念的深入，開放手術已逐步轉向腹腔鏡技術。一些隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）[4-7]顯示，與傳統開放的TME相比，腹腔鏡全系膜直腸切除術（laparoscopic total mesorectal excision，LaTME）在近期及遠期療效方面具有明顯優勢。但LaTME在中低位直腸癌方面仍存在局限性，如TME質量控制、環周切緣陽性（circumferential resection margin，CRM）及遠端切緣風險高，在骨盆狹小、前列腺肥大和肥胖等患者的治療中存在較大的困難[8]。為解決腹腔鏡技術在中低位直腸癌根治術中的不足，近幾年一種新的術式-經肛門全直腸系膜切除術（transanal total mesorectal excision，TaTME）迅速成為直腸癌手術治療領域中的研究熱點[4-5]。

2010年SYLLA等[9]首次報道腹腔鏡輔助TaTME切除直腸癌，TaTME對治療直腸癌具有較好的短期和中期療效。但是，TaTME在腫瘤病理結果和圍手術期方面的結果是否優于LaTME，仍然存在爭議。因此，本研究將采用Meta分析的循證方法，將TaTME和LaTME在治療中低位直腸癌患者中的腫瘤病理結果和圍手術期結局療效進行比較，以提供臨床參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標準選取確診為中低位直腸癌的患者，年齡、種族、國別不限。隨機分為實驗組和對照組，實驗組干預措施為TaTME；對照組干預措施為LaTME。觀察術后腫瘤病理學結果（腸系膜肉眼觀切除程度、環周切緣、CRM、獲取的淋巴結數、遠端切除邊緣和陽性遠端切除邊緣）及圍手術期結果（術中并發癥、中轉率、手術時間、失血量、術后并發癥、再入院、住院時間、腸梗阻和吻合口漏）。采用RCT、病例對照（matched case control，MCC）和隊列研究。

1.1.2 排除標準①重復發表的文獻；②非中英文文獻；③綜述、摘要和信件等；④無法獲取數據的文獻；⑤不包含主要結局指標的文獻。

1.2 文獻檢索

計算機檢索The Cochrane Library，PubMed、EMbase，Web of Science等外文數據庫，以及中國知網（China national knowledge infrastructure，CNKI），中國生物醫學文獻數據庫（Chinese biology medicine disc，CBMdisc），萬方（WanFang Data）和維普（VIP paper check system，VPCS）數據庫，檢索時間截至2017年2月。其中，The Cochrane Library檢索至2017年第1期。英文檢索詞為“rectal neoplasm OR rectal tumor OR rectal cancer OR cancer of rectum OR rectum neoplasm OR rectum cancer OR rectum tumor”“transanal OR transanal minimally invasive surgery OR TAMIS OR transanal endoscopic microsurgery OR TEM OR transanal specimen extraction OR natural orifice specimen extractio OR NOSE OR natural orifice transluminal endoscopic surgery OR NOTES OR transanal endoscopic surgical procedure OR peritoneal”“total mesorectal excision OR TME OR proctectomy OR proctocolectomy”。中文檢索詞包括直腸癌、直腸腫瘤、經肛門全直腸切除術和經自然孔道直腸切除術。為全面檢索文獻，采用主題詞與自由詞結合的方式，并對納入文獻的參考文獻進行二次檢索。

1.3 文獻篩選、數據提取與納入研究的質量評價

根據納入與排除標準，通過閱讀題目和摘要進行初篩，排除明顯不符合納入標準的文獻，再通過閱讀全文，對不確定的文獻進行二次篩查，以確定是否符合納入標準。所有步驟由兩名評價員獨立進行，并獨立提取資料，如遇分歧，通過討論解決。主要提取以下資料：第一作者、發表時間、年齡、體質指數、樣本量、腫瘤位置及分期、干預措施、試驗設計和主要結局指標等。由兩名研究人員采用NOS量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）獨立對納入的研究進行質量評價。

1.4 統計學方法

數據分析采用Review Manager 5.3版軟件分析。對二分類變量的結果指標，采用比值比（odds ratio，）及其95%可信區間（95%CI）描述；對連續變量的結果指標，采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI描述。采用Q檢驗進行異質性分析，若I2＜50%，認為異質性較小，采用固定效應模型，反之，則采用隨機效應模型。檢驗水平為α=0.05。通過漏斗圖的對稱性分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

計算機初步檢索得到相關文獻1 685篇，閱讀題目和摘要剔除不相關研究1 646篇，閱讀全文39篇，排除26篇，最終納入13篇相關文獻進行數據合并分析。文獻篩選流程圖見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價

納入研究的基本特征和質量評價結果見表1。最終納入13項相關性研究[10-22]，共納入859例直腸癌患者，其中TaTME組414例，LaTME組445例，納入研究的基線特征基本一致。所有納入研究的質量評估結果范圍為7～8*（*為個數越多，納入研究的質量越好），表明納入研究的質量較好。

2.3 Meta分析結果

Meta分析結果見表2。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.3.1 術后腫瘤病理學Meta分析結果5項研究[12，19-22]報道了腸系膜的肉眼觀察結局，Meta分析結果顯示，與LaTME組相比，TaTME組中腸系膜腫瘤切除完整程度較高（=1.75，95%CI=1.02～3.01，P=0.040），見圖2。9項研究[12，16-22]報道了腫瘤的環周切緣，Meta分析結果顯示，TaTME組中腫瘤環周切緣較LaTME組良好（WMD=0.95，95%CI=0.60～1.31，P=0.000）。9項研究[12-14，17-22]分析顯示，TaTME組中CRM率低于LaTME組（=0.43，95%CI=0.22～0.82，P=0.010），見圖3。8項研究[11，16-22]報道了遠端邊緣切除長度，5項研究[13-14，18，20，22]報道了遠端邊緣陽性情況，12項研究[10，12-22]報道了獲取的淋巴結數目，但這3個結局指標在兩組之間的差異不具有統計學意義，統計結果分別為（WMD=2.12，95%CI=-2.26～6.51，P=0.340）、（=1.14，95%CI=0.19～6.75，P=0.890）和（=0.85，95%CI=-2.97～4.66，P=0.660）。

2.3.2 圍手術期 Meta分析結果5項研究[12-13，17，19-20]報道了術中并發癥的情況，Meta分析結果顯示，兩組術中并發癥差異無統計學意義（=0.94，95%CI=0.30～3.01，P=0.920）。9項研究[11-14，17-20，22]報道了中轉手術，Meta分析結果顯示，發生中轉的情況明顯少LaTME組（=0.27，95%CI=0.12～0.59，P=0.001），見圖4。11項研究[10-14，16-20，22]報道了術中手術時間，綜合分析后發現，TaTME組的手術時間明顯縮短（WMD=-21.38，95%CI=-34.68～-8.08，P=0.002），見圖5。3項研究[10，13，17]分析顯示，TaTME組術中失血量少于LaTME組，但差異不具統計學意義（WMD=-26.86，95%CI=-56.64～2.91，P=0.080）。

表1 納入文獻的基本特征及質量評價Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of the included literatures

表2 TaTME對比LaTME治療中低位直腸癌的Meta分析結果Table 2 Meta-analysis of TaTME versus LaTME in the treatment of middle and low rectal cancer

圖2 兩組中腸系膜腫瘤切除完整程度比較的森林圖Fig.2 Forest plot of comparison of the integrity of mesenteric tumor resection between the two groups

圖3 兩組中陽性環周切緣比較的森林圖Fig.3 Forest plot of comparison of the positive circumferential resection margin between the two groups

圖4 兩組中轉率比較的森林圖Fig.4 Forest plot of comparison of the conversion rates between the two groups

圖5 兩組手術時間比較的森林圖Fig.5 Forest plot of comparison of the operation time between the two groups

關于兩組的短期療效，6項研究[12，17-20，22]報道了術后并發癥的資料，合并結果顯示，兩組的術后并發癥的發生率相似，差異無統計學意義（=0.75，95%CI=0.51～1.09，P=0.130）；6項研究[11-12，17，19-20，22]報道了腸梗阻、7項研究[12，16-20，22]報道了吻合口漏、7項研究[10，12，14，16-17，19-20]報道了患者再入院和8項研究[11-12，14，17-20，22]報道了患者的住院時間的資料，TaTME組中以上提到的各結局的發生率均低于LaTME組，但差異無統計學意義。

2.4 發表偏倚

納入的研究在漏斗圖中大致呈對稱分布，提示存在發表偏倚的可能性較小。見圖6。

圖6 發表偏倚漏斗圖Fig.6 Funnel plots of the publication bias

3 討論

對于TaTME這一新型治療直腸癌的手術方式，其療效是否優于LaTME，筆者采用了循證醫學Meta分析的方法，對兩者的療效及安全性進行了系統的評價。研究結果顯示，在腫瘤病理學方面，TaTME組的腸系膜完整切除率較高，約是LaTME的1.75倍；腫瘤切除標本結果顯示，在TaTME組中，環周切緣明顯好于LaTME組，而且TaTME組的CRM率低于LaTME組。在圍手術期方面，TaTME組的中轉率和手術時間明顯低于LaTME組，但是兩組間的術后并發癥的發生率相似。

一些研究[23-24]顯示，環周切緣和CRM是直腸癌患者術后結局的重要評價指標，也是患者術后是否接受輔助放化療的強預測因子。隨著TME和CRM概念的提出、推廣和臨床應用，直腸癌的總生存期已接近結腸癌。這使直腸癌患者術后局部復發率明顯降低，預后得到了改善，尤其在中低位直腸癌規范化診治過程中，越來越強調CRM這一概念。近年來，環周切緣成為外科醫生和病理學家從不同角度共同關注手術根治程度的一個重要指標，而且還是多學科協作解決同一個科學問題的典范。

本結果證實，TaTME在治療中低位直腸癌中，可以達到較好的環周切緣和較低的CRM率，間接提示：TaTME在直腸癌切除中能達到完全R0切除的效果。但是，對于遠端切緣和遠端切緣陽性率的合并結果顯示，兩種方法效果相似，差異無統計學意義。此外，后兩種結局指標的Meta分析結果還顯示，納入的研究間存在較大的異質性（I2=79%；I2=37%），其原因可能是與腫瘤發生的位置不同有關。遠端切緣報道的研究中，3項研究[18，20，22]僅納入了低位直腸癌患者，另外5項研究[11，16-17，19，21]納入了中、低位直腸癌患者；而陽性遠端切緣報道的研究中，1項研究[13]納入了中、低位直腸癌患者，另外4項研究[14，18，20，22]僅納入了低位直腸癌患者，2個結局指標合并結果的異質性差別較大，間接的表明：腫瘤的發生部位可能是異質性的來源。而CHEN等[17]研究顯示，腫瘤到齒狀線的距離差異具有統計學意義。因此，TaTME在這2個結局指標方面的真實療效還需高質量的RCT進一步研究。

在圍手術期的結果方面，本研究結果顯示，TaTME和LaTM兩組的住院時間和再入院率相似，但TaTME組的中轉率和手術時間明顯低于LaTME組。同樣，也有研究[25]報道，在TaTME和LaTME組之間的住院時間和再入院率相似，差異無統計學意義（P=0.110）。FERNANDEZ-HEVIA等[19]和CHEN等[17]兩項研究表明，TaTME的團隊合作和手術技巧可能是縮短手術操作時間的重要原因。與LaTME相比，TaTME具有較低的中轉率的主要原因是：TaTME可以克服手術中患者因骨盆狹窄、前列腺肥大、直腸系膜肥厚或肥胖等不利因素帶來的手術視野暴露不佳，從而降低因操作困難引起的并發癥發生風險，從而降低了手術中轉的發生率。因此，對于LaTME有上述因素和高風險的直腸癌患者，TaTME可以作為一種可靠、有效的替代手術方法。

TaTME手術是一項顛覆性的手術技術，手術全程操作“自下而上”進行，血管離斷、淋巴結清掃、標本游離和消化道重建均經肛門和直腸自然腔道完成，符合經自然孔道內鏡外科手術（natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES）的理念，其在治療直腸癌的安全性方面也是本研究的重點之一。本研究顯示，TaTME和LaTME的術中、術后并發癥的發生率相當，差異無統計學意義，間接地提示了兩組患者的再入院率也相當。在術后的并發癥方面，主要的結局指標包括：腸梗阻、吻合口漏和盆腔臟器的損傷等，研究合并結果顯示，兩組的腸梗阻、吻合口漏發生風險相當。由于納入的相關研究多數為回顧性研究，證據支持強度不是很高，不如RCT，其中存在較多的混雜因素，可能不能真實地反應TaTME在治療直腸癌中的安全性。有研究[25]表明，在泌尿系統并發癥的發生率方面，TaTME組低于LaTME組，但差異無統計學意義。也有研究[20]表明，與LaTME組相比，術后TaTME患者的胃腸道功能無明顯差別，但是在保護性功能方面有優勢。此外，關于這些患者的長期生活質量的研究較少，一項研究[26]顯示，直腸癌患者TaTME術后6個月的短期生存質量和各項功能結果相當。因此，TaTME在治療直腸癌患者中安全性的真實情況還需大量的高質量研究進一步驗證。

本研究有以下優勢：①筆者系統地檢索了中、外醫學相關數據庫，并從參考文獻中進行追溯、補充，獲得相關文獻；②在整個實施Meta分析的過程中，為了減少納入研究的偏倚風險，由兩名研究者獨立地提取數據和評價研究的偏倚風險；③考慮到研究間的異質性，采用隨機效應模型，并進行了亞組和發表偏倚分析，使結果更為可靠。

本研究的局限性：①納入的文獻限于中英文文獻，未納入未發表的文獻；②納入的研究中，多數為回顧性研究，證據質量不高；③由于TaTME是一種新的手術方式，臨床醫師的掌握水平不一，對合并結果可能造成潛在的影響。

綜上所述，雖然TaTME和LaTME兩組術后并發癥的發生率差異無統計學意義，但術中手術時間的減少和中轉率的降低將有可能降低患者術后并發癥的發生；TaTME可以降低CRM的發生率，可能達到腫瘤完全切除和腫瘤根治的效果，有可能提高直腸癌患者長期生存時間并實現完全治愈的可能。