復發性抗NMDA受體腦炎的臨床特點及轉歸

鄧一倫，李少平，張霖，侯錦，鄒曉毅

（四川大學華西醫院 神經內科，四川 成都 610041）

抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate,NMDA）受體腦炎是最常見的抗體介導的自身免疫性疾病，2005年首次由VITALIANI 等報道[1]，4 例合并畸胎瘤的年輕女性突發顯著精神癥狀、記憶力下降、癲癇、意識喪失，在患者的腦脊液與血清中檢測到拮抗海馬區抗原的抗體。有研究表明靶向抗原為NMDA受體[2]，這種疾病為抗NMDA 受體抗體腦炎，常見于青年人以及兒童[3]。NMDA 受體是在突觸傳遞與可塑性方面起關鍵作用的配體門控通道，受體分為與甘氨酸結合的NR1 亞型的異聚體與谷氨酸結合的NR2 亞型的異聚體。NR1與NR2受體有著不同的藥理學特性、分布與傳遞細胞內信號的能力。NMDA 受體的過度活躍與癲癇、癡呆及卒中的發生有關，研究表明起關鍵作用的受體為NR1 受體[4]。抗NMDA 受體腦炎患者中15%～25%會出現復發[5]。既往研究對復發的臨床特點、治療和轉歸報道較少。本研究對18 例復發性抗NMDA 受體腦炎患者進行回顧性研究，旨在提高對抗NMDA 受體腦炎的認識，為臨床診斷、治療提供線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年12月—2017年12月在四川大學華西醫院神經內科住院治療的NMDA 受體腦炎患者45 例。其中，復發性抗NMDA 受體腦炎患者18 例為觀察組，隨機選取非復發性抗NMDA 受體腦炎患者27 例為對照組。觀察組：男性7 例，女性11 例；平均年齡（31.33±9.95）歲；平均隨訪時間（22.67±11.65）個月。對照組：男性12 例，女性15 例；平均年齡（32.00±12.27）歲；平均隨訪時間（19.15±6.47）個月。所有患者基本特征比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。納入標準：①符合抗NMDA受體腦炎的臨床表現，合并血清或腦脊液抗NMDA 受體抗體陽性；②復發性抗NMDA 受體腦炎患者為上次發作病情好轉或穩定≥2 個月后再發病。排除標準：①臨床資料不完善；②隨訪時間＜4 個月。

表1 兩組患者基本特征比較 （±s）

表1 兩組患者基本特征比較 （±s）

組別 n年齡/歲 隨訪時間/月觀察組 18 31.33±9.95 22.67±11.65對照組 27 32.00±12.27 19.15±6.47 t 值 237.000 217.500 P 值 0.889 0.554

1.2 研究方法

1.2.1 診斷標準定義抗NMDA 受體腦炎為出現新發的神經精神癥狀，合并血清或腦脊液抗NMDA 受體抗體陽性[6]，其中典型性抗NMDA 受體腦炎至少呈現以下臨床表現的3 種：精神癥狀、癲癇、失語、運動障礙、意識障礙[5]。復發性抗NMDA 受體腦炎表現為在上次發作病情好轉或穩定≥2 個月后，再次發作神經精神癥狀或原有癥狀加重，且在免疫治療下好轉[3]。

1.2.2 病例的選取、整理與分析采用回顧性分析方法選取抗NMDA 受體腦炎患者，所有患者完善腦脊液常規、腦脊液生化、腦脊液抗NMDA 受體抗體、血清抗NMDA 受體抗體、腦電圖、頭部MRI、胸部CT、腹部彩超等檢查，通過建立電子數據庫對病例資料進行整理。對整理完善的病例進行分析，主要對復發性抗NMDA 受體腦炎患者的臨床表現、輔助檢查、合并畸胎瘤情況、治療方式、治療結果等方面進行分析。

1.2.3 抗NMDA 受體抗體檢測患者樣本均外送北京協和醫院行血清和腦脊液抗NMDA 受體抗體檢測，采用間接免疫熒光方法，通過基因重組技術使轉染細胞表達受體NR1 亞基，將患者血清或腦脊液與轉染細胞反應。如果標本含有抗NR1 亞基的抗體，則會與轉染細胞結合，在第2 次溫育時，熒光素標記的抗人抗體會與轉染細胞抗NMDA 受體抗體結合，在熒光顯微鏡下可觀察到特異性熒光，表明血清或腦脊液的抗NMDA 受體抗體為陽性[7]。

1.2.4 治療方法診斷為抗NMDA 受體腦炎患者常規篩查腫瘤，若合并畸胎瘤的患者需行腫瘤切除術及免疫治療，未合并腫瘤的患者需使用免疫治療[8]。一線免疫治療推薦使用靜注人免疫球蛋白0.4 g/（kg·d）持續5 d，或激素沖擊治療1 g/d，持續3～5 d，逐漸減量至口服[9]，效果不佳時可采用兩者聯用或序貫治療。復發性抗NMDA 受體腦炎患者使用一線治療不佳可考慮聯用二線治療，如使用環磷酰胺、利妥昔單抗、硫唑嘌呤等[8]。

1.2.5 治療結果評價標準使用改良RANKIN 量表（modified rankin scale,mRS）評估患者治療結果，等級劃分為：①完全康復（mRS 評分0～1）；②輕度殘疾（mRS評分2～3）；③重度殘疾或死亡（mRS 評分＞3）。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，方差齊采用t檢驗，方差不齊則采用非參數檢驗，計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗，當理論值＜5 時采用Fisher 精確檢驗，配對計數資料采用McNemar 檢驗，兩組患者治療結果比較采用Wilcoxon W 檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床表現

觀察組首發表現為典型腦炎9 例（50.0%），對照組7 例（26.0%），兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組首發表現為癲癇持續狀態4 例（22.2%），對照組4 例（14.8%），兩組差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。觀察組從發病到首次復發平均時間為6.5 個月（2～16 個月），復發總次數達22 次，復發達2 次的患者4 例，復發1 次的患者14 例，平均復發率為每年0.65 次/人。復發臨床表現為精神癥狀最多見，有13 次，占復發總次數的59%；復發表現為記憶力下降的11 次（50%）；復發表現為癲癇的有6 次（27%）。2 例復發表現為意識障礙，呈嗜睡狀態，其中1 例首次誤診為病毒性腦炎，未行免疫治療，該2 例患者復發后行靜注人免疫球蛋白與激素聯合沖擊治療后病情均好轉，未入ICU 治療；1 例復發表現為運動異常；3 例復發表現為腦干-小腦癥狀（共濟失調、復視、吞咽困難）。觀察組首發表現為典型腦炎癥狀的有9 例，其復發的臨床癥狀普遍較前減輕，表現為典型腦炎癥狀的僅有3 例。

2.2 輔助檢查結果

腦脊液檢查中，觀察組中腦脊液細胞增多10 例，對照組19 例，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組腦脊液蛋白水平升高7 例，對照組9 例，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組中腦電圖異常13 例，對照組中腦電圖異常23 例，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）（見表2）。3 例首發誤診為病毒性腦炎，1 例首發誤診為特發性癲癇，其首次均未檢測腦脊液或血清抗NMDA 受體抗體，觀察組發作總次數為35 次，每次發作檢測腦脊液和血清抗NMDA 受體抗體均為陽性10 次，腦脊液抗體為陽性而血清抗體為陰性23 次，腦脊液抗體和血清抗體均為陰性2 次，腦脊液抗體為陰性而血清抗體為陽性 0 次，陰性與陽性比較，經McNemar 檢驗，差異有統計學意義（P=0.000）（見表3）。

表2 兩組患者臨床特點、輔助檢查結果比較 例

表3 觀察組血清與腦脊液抗NMDA 受體抗體情況 例

2.3 治療方式

觀察組首次發作入ICU 治療3 例，對照組有0 例，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組復發時病情普遍較首次輕微，且未入ICU 治療的患者。觀察組首次發作給予一線免疫治療15 例，對照組25 例，觀察組首發未給予免疫治療3 例，對照組2 例，兩組治療方式構成比差異無統計學意義（χ2=1.257，P=0.533）。見表4。

2.4 治療結果及轉歸

觀察組轉歸良好的患者占72%，對照組轉歸良好的患者占85%，兩組治療結果及轉歸比較，差異無統計學意義（Z=424.000，P=0.343）（見表5）。觀察組有2 例在復發時使用二線治療，2 例均轉歸良好，對照組無患者使用二線治療。

表4 兩組患者免疫治療方式比較 例

表5 兩組患者治療結果評分比較 例

3 討論

抗NMDA 受體腦炎是最常見的抗體介導的腦炎[10]，抗NMDA 受體腦炎是IgG 抗體和NMDA 受體的GluN1亞型相結合的免疫介導的腦炎，其臨床特點為急性起病的神經精神癥狀，主要包括精神行為異常、記憶力下降、運動障礙、失語、自主神經功能受損和通氣障礙等。在2007年抗NMDA 受體腦炎首次被報道，4 例合并畸胎瘤的年輕女性患者表現為急性精神癥狀、意識障礙、癲癇、記憶力下降和通氣障礙[2]，在之后的研究中也表明年輕女性更易受累[10]，本研究的觀察組女性占61%，對照組女性占56%，平均年齡分別為（30.4±10.3）歲、（35.1±12.6）歲，其中合并畸胎瘤患者有3 例。抗NMDA 受體腦炎復發是指在至少2 個月的病情緩解期或穩定期后，出現新發神經、精神癥狀或原有癥狀的加重，15%～25%的抗NMDA 受體腦炎患者會復發[11]，與既往研究結果類似，本研究隨訪101例抗NMDA 受體腦炎患者，21%的患者出現病情復發，平均隨訪時間為22.7 個月。

抗NMDA 受體抗體腦炎患者復發通常表現為典型腦炎癥狀的部分癥狀[5]，本研究觀察組17%復發時表現為典型腦炎癥狀，其余患者表現為精神癥狀（59.0%）、記憶力下降（50.0%）、癲癇（27.0%）、意識障礙（9.0%）、腦干-小腦癥狀（14.0%）、運動異常（4.5%），復發的臨床表現普遍較首發輕微，觀察組中3例患者首發入ICU 治療，復發未入ICU 治療。觀察組首發表現為癲癇持續狀態達4 例，對照組為4 例，兩組比較差異無統計學意義，且患者預后良好（mRS 0～1），表明癲癇持續狀態與患者復發和預后并無密切聯系，研究表明抗體介導的癲癇持續狀態是可逆轉的狀態，大部分抗NDMA 受體腦炎患者經歷癲癇持續狀態后仍可得較好的恢復，癲癇持續狀態的持續時間和致死結局無關[12]。觀察組中1 例復發累積腦干、小腦、脊髓和周圍神經，表現為構音障礙、飲水嗆咳、視物成雙、行走不穩，頭部MRI 提示顱內腦實質、頸胸段脊髓多發脫髓鞘病變，肌電圖提示四肢多發周圍神經脫髓鞘損害，給予靜注人免疫球蛋白與激素聯合沖擊治療后復查頭部MRI 提示顱內病變消失，癥狀較前好轉，出院2 個月后再次復發，抗NMDA 受體腦炎合并脫髓鞘病變機制不清，可能遺留后遺癥并且常常復發，通常需要聯合更強的免疫治療[13]，該患者在第3 次復發時加用環磷酰胺后病情穩定，未再復發。

觀察組56%患者腦脊液細胞數增多，39%患者腦脊液蛋白升高，72%患者腦電圖結果異常，與既往研究結果類似[10]，文獻報道抗NMDA 受體腦炎患者頭部MRI 異常的僅占30%～50%，大部分患者頭部MRI表現通常是輕微的、短暫的、非特異性的[14]，本研究觀察組頭部MRI 異常占50%，對照組頭部MRI 異常占26%，兩組比較差異無統計學意義，表明其顱內病變與復發關系不大。觀察組的腦脊液抗NMDAR 抗體陽性率占94%，血清抗體陽性率占29%，經McNemar檢驗兩組差異有統計學意義。因此在評估復發時，腦脊液抗NMDA 受體抗體較血清抗NMDA 受體抗體更為敏感。

既往研究發現，早期使用免疫治療、聯合二線免疫治療、畸胎瘤的切除可降低復發率并改善臨床預后[3]，本研究觀察組83%的患者首發給予一線免疫治療，72%的患者預后良好（mRS 0～1），對照組93%的患者首發給予一線免疫治療，85%的患者預后良好（mRS 0～1）。觀察組患者中有2 例首發誤診為病毒性腦炎，1 例誤診為特發性癲癇，未使用免疫治療，復發后使用一線免疫治療，2 例患者完全康復（mRS 0），另1 例患者為輕度殘疾（mRS 2）。觀察組有1 例畸胎瘤切除術后女性，2年前復發1 次癲癇并給予靜注人免疫球蛋白沖擊治療后，患者完全康復（mRS 0）并未再復發，對照組2 例畸胎瘤切除術后女性聯合一線免疫治療后，患者預后良好（mRS 0）。觀察組有2 例在復發后聯用二線免疫治療，患者預后良好（mRS 0～1）。與既往研究不同，本研究的觀察組 與對照組患者免疫治療方式構成比無差異，因此早期使用免疫治療、聯合二線免疫治療是否能降低抗NMDA 受體腦炎的復發率還需進一步研究。本研究發現觀察組和對照組的治療結果構成比差異無統計學意義，因此抗NMDA 受體腦炎復發與否對臨床結局無顯著影響。

對抗NMDA 受體腦炎的發病機制仍需進一步研究，對復發性抗NMDA 受體腦炎患者應早期使用免疫治療，適時聯合二線免疫治療可改善臨床預后，抗NMDA 受體腦炎復發與臨床結局及轉歸無關，當然未來還需大樣本的前瞻性研究進一步驗證。