EOF新輔助化療聯合腹腔鏡下D2根治術對局部進展期胃癌的療效分析

岳大成，胡仕祥，王世東

[河南省中醫院（河南中醫藥大學第二附屬醫院） 1.普外一區，2.急診科，河南 鄭州 450002]

胃癌作為最常見的腫瘤之一，具有高發病率和高病死率的特點[1]。然而大部分患者發現時已經是中晚期，錯過根治性手術機會[2]。新輔助化療作為胃癌綜合治療中的重要部分，提高根治性手術機會，改善患者預后。血清可溶性E 黏鈣蛋白（soluble E-cadherin,sE-cad）是E 黏鈣蛋白（E-cadherin,E-cad）的降解產物，可反映患者體內E-cad 的水平及腫瘤細胞的侵襲程度[3]。腫瘤壞死因子受體相關因子-6（tumor necrosis receptor-associated factor 6,TRAF-6）是惡性腫瘤常見的高表達蛋白之一，與患者的臨床病理分期，腫瘤細胞的侵襲轉移有關[4]。本研究探討表柔比星（epirubicin）+奧沙利鉑（oxaliplatin）+氟尿嘧啶（5-FU）（EOF）新輔助化療方案聯合腹腔鏡下D2 根治術治療局部進展期胃癌的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性隊列研究設計，選取2011年8月—2012年11月河南省中醫院收治的Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者120 例為研究對象。其中，男性78 例，女性42 例；年齡23～68 歲，平均49 歲。以隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，各60 例。納入標準：①所有患者符合UICC 第六版胃癌TNM 分期的局部進展期胃癌的診斷標準[5]；②年齡18～65 歲；③經本院2 位外科醫生獨立評估認為是潛在可根治性切除患者；④具有可評價病灶；⑤既往無化療史，能耐受化療藥物。排除標準：①嚴重的肝腎功能不全，或心功能不全的患者；②嚴重感染的患者；③無法控制的內科疾病患者；④既往有其他腫瘤病史的患者；⑤腹腔種植或證實遠處轉移患者；⑥臨床資料不全的患者。本研究已通過醫院醫學倫理委員會的批準，所有患者均簽署手術或化療知情同意書。

1.2 治療方案及療效評估

觀察組采用EOF 新輔助化療+腹腔鏡下D2 根治術。EOF 方案如下：第1 天：表柔比星50 mg/m2，奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h；第2 天：氟尿嘧啶2 400 mg/m2，靜脈滴注48 h。每21 天為1 個周期，共行4 個周期化療。第2 周期結束2 周后復查超聲胃鏡及腹部增強CT 進行評估，如出現腫瘤明顯增大、浸潤、遠處轉移、腫瘤標志物升高等情況，則轉為手術治療。若排除腫瘤進展，則繼續行EOF 方案化療2 個周期。完成4 個EOF 化療周期，再間隔約1 個月后行手術治療。

對照組根據外科醫生評估，在排除患者手術禁忌證后，行腹腔鏡下D2 根治術。腹腔鏡下D2 根治術組手術均由同一組醫生進行。患者平臥兩腿分開，采用氣管插管下的全身麻醉手術。嚴格按照《腹腔鏡胃癌手術操作指南（2007）》及《日本胃癌處理規約（第14 版）》進行操作，在腹腔鏡下游離組織，根據腫瘤部位選擇胃切除范圍，達到R0 切除標準、清掃所屬范圍淋巴結，重建消化道。遠端胃切除后采用殘胃與空腸Roux-en-Y 吻合；全胃切除后采用食管空腸Roux-en-Y吻合。將臍部切口擴大至3 cm，切除的標本放入組織袋中取出。所有患者術后均禁食、胃腸減壓及抗生素對癥支持治療。

兩組患者在術后均采用XELOX 輔助化療方案治療4 周期：第1 天：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注3 h；第1～14 天：卡培他濱1 000 mg/m2，口服，2 次/d，休息7 d；每3 周為1 周期。

1.3 觀察指標

①兩組患者在輔助化療結束后，根據實體瘤評價標準（RECIST 1.1）[6]評估近期生存情況，治療效果分為完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response,PR）、疾病穩定（stable disease,SD）、疾病進展（progressive disease,PD）。臨床總有效率=（CR 例數+PR 例數）/總例數×100%。腫瘤控制率=（CR 例數+PR 例數+SD 例數）/總例數×100%。②化療期間密切觀察患者是否有不良反應的出現并記錄，依據常見不良反應事件評價標準4.0[7]進行判定。③隨訪及患者生存時間等近、遠期生存情況；④兩組患者血清sE-cad 及TRAF-6 表達水平檢測：收集患者治療前以及XELOX 化療后空腹靜脈血10 ml，4℃ 3 000 r/min 離心15 min 后留取上清液，采用ELISA 檢測血清中sE-cad 及TRAF-6 水平，所有操作均嚴格按照說明書步驟進行。

1.4 隨訪

隨訪時間截止至2017年12月。輔助化療結束后，前2年每6 個月門診隨訪，進行腫瘤評估。2年后每半年進行1 次電話生存隨訪。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組比較采用t檢驗；計數資料采用頻數和率（%）表示，比較采用χ2檢驗或秩和檢驗；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

120 例患者中，完成5年隨訪108 例，隨訪完成率為90.0%。其中觀察組55 例，對照組53 例。失訪12 例患者中，8 例搬離本市無法聯系，4 例更換聯系方式。兩組患者一般資料見表1，兩組患者在性別、年齡、BMI、腫瘤部位及直徑、腫瘤病理學分型、腫瘤國際抗癌聯盟（international union against cancer,UICC）分期等的比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者近期療效比較

觀察組臨床總有效率為30.0%，腫瘤控制率為78.3%，高于對照組的15.0%和60.0%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者不良反應比較

兩組間不良反應的發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清sE-cad 及TRAF-6水平比較

治療后，兩組患者血清sE-cad 及TRAF-6 水平均較治療前下降，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表1 兩組患者術前一般臨床資料比較 （n=60）

表2 兩組患者治療后近期療效比較 （n=60）

2.5 隨訪及預后情況比較

120 例患者中最短隨訪58 d，最長1 780 d，中位生存時間682 d。截止2017年12月，觀察組5 例失訪，32 例死亡，23 例生存。對照組7 例失訪，39 例死亡，14 例生存，生存曲線見圖1，兩組比較差異有統計學意義（χ2=4.532，P=0.039）。

表4 兩組患者治療前后血清sE-cad 及TRAF-6 水平比較 （n=60，±s）

表4 兩組患者治療前后血清sE-cad 及TRAF-6 水平比較 （n=60，±s）

組別sE-cad/（mg/ml）t 值 P 值TRAF-6/（ng/ml）t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 2.637±0.729 1.541±0.360 10.442 0.000 1.723±0.841 1.048±0.523 7.358 0.000對照組 2.672±0.698 1.948±0.521 6.439 0.000 1.747±0.812 1.433±0.561 2.464 0.015 t 值 0.269 4.978 0.197 3.888 P 值 0.789 0.001 0.884 0.000

圖1 兩組患者生存曲線比較

3 討論

新輔助化療作為胃癌綜合治療中的一部分，已經得到了越來越多的關注[8]。兩項大樣本隨機對照臨床試驗MAGIC 和FNCLCC/FFCD 研究結果均顯示：新輔助化療聯合手術治療能提高患者的總體生存率和無進展生存時間；MAGIC 研究研究還表明新輔助化療還能降低腫瘤分期，提高R0 手術切除率，同時新輔助化療聯合手術治療組的手術相關并發癥并未增加[9]。此外，國內外薈萃分析研究均證實新輔助化療在胃癌綜合治療中的價值，一項來自美國的回顧性研究也證實近年來新輔助化療應用于胃癌治療例數不斷增加[10]。目前胃癌的新輔助化療方案多以含鉑類藥物和氟尿嘧啶為基礎，其中ECF 方案為目前最常用方案。但ECF 方案常引起較嚴重的腎功能不全、骨髓抑制等不良反應，常導致患者依從性變差。CUNNINGHAM 等研究則證實，奧沙利鉑取代順鉑的EOF 方案較ECF 方案在治療胃癌方面具有非劣效性[11]。筆者的研究表明，EOF化療聯合手術治療組較單純手術組生存時間延長。BUJKO 等[12]研究也表明，以奧沙利鉑為基礎的治療方案在PFS 及OS 方面要優于順鉑，提示EOF 化療方案在進展期胃癌的治療中具有重要作用。

E-cad 是一種廣泛分布于各種上皮細胞中鈣離子依賴性跨膜糖蛋白，通過連環素與細胞骨架相連，可介導細胞間以及細胞與細胞外基質間的黏附反應，維持細胞間的極性[13]。研究表明，E-cad 蛋白表達量降低甚至不表達能夠增加腫瘤細胞的侵襲性，促使腫瘤細胞生長并從原發灶脫離轉移，是腫瘤細胞播散轉移的特征之一。同時，E-cad 還能調節細胞周期，通過調節細胞周期蛋白D1、E 的密度而使細胞停滯于G0/G1期從而出現無限增殖的情況。sE-cad 則是E-cad 降解后的產物，由于腫瘤組織中組織蛋白酶活性增高，細胞表面的E-cad 被降解后進入血液循環，使得患者sE-cad增高。因此檢測sE-cad可反應體內E-cad水平。TRAF-6 是腫瘤壞死因子超家族受體和Toll 樣受體的重要配體蛋白之一，在多種惡性腫瘤患者體內均高表達，并可參與細胞增殖、轉移、侵襲等多種生理功能。研究表明，TRAF-6 可通過調節UPP 和ALP 途徑調節蛋白質降解，增加骨骼肌蛋白的消耗，從而引發或者加重惡病質[14]。筆者的研究結果也顯示，治療后兩組sE-cad 及TRAF-6 水平均較治療前下降，且觀察組低于對照組，提示EOF 化療能夠降低sE-cad 及TRAF-6水平，從而降低腫瘤的侵襲性。張自森等[15]研究顯示，血清sE-cad 表達水平與化療療效密切相關，42 例胃癌患者在FOLFOX4 方案化療后血清sE-cad 下降；章國良等[16]研究顯示，TRAF-6 表達水平與胃癌的TNM分期、淋巴結轉移及病理分期有關；HAN 等[17]研究表明，TRAF-6 在胃癌患者中的表達量增加，并可通過調節p-Akt、Bcl-2、Bax 和MMP-9 等因子水平增加腫瘤細胞的侵襲力，提示EOF 化療方案能夠通過減少E-cad 的降解和下調TRAF-6 水平，減少腫瘤細胞增殖、侵襲及轉移的能力，從而改善患者預后。

綜上所述，EOF 化療+全腹腔鏡下D2 根治術較單純的全腹腔鏡下D2 根治術能有效改善患者近期與遠期預后，耐受性好，并且能夠有效降低sE-cad 及TRAF-6 水平，減少腫瘤侵襲。