血管內皮抑制素治療胃癌術后肝轉移的療效分析

時越，顧康生

（1.六安市中醫院，安徽 六安 237006；2.安徽醫科大學第一附屬醫院 腫瘤科，安徽 合肥 230001）

胃癌是臨床比較常見的一種惡性腫瘤，其發病率占惡性腫瘤第3位[1]。由于大部分胃癌患者早期無癥狀或僅有輕微癥狀，一旦確診多屬于中晚期，失去手術的最佳時機，導致手術切除率降低，且容易出現術后肝轉移[2-3]。針對局限性胃癌肝轉移，臨床可采用奧沙利鉑灌注聯合經導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），但其療效有限[4]。重組人血管內皮抑制素是一種抗腫瘤血管靶向藥物，其抗腫瘤作用較強[5]。本文探討血管內皮抑制素治療胃癌術后肝轉移的療效，本研究報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月—2016年6月六安市中醫院收治的68例胃癌術后肝轉移患者，分為對照組及實驗組，每組34例。對照組中男性19例，女性15例；年齡39～73歲，平均（58.64±3.71）歲；20例中、低分化腺癌，7例高分化腺癌，2例腺鱗癌，3例印戒細胞癌，2例黏液腺癌。實驗組中男性20例，女性14例；年齡41～74歲，平均（58.12±3.57）歲；19例中、低分化腺癌，8例高分化腺癌，1例腺鱗癌，4例印戒細胞癌，2例黏液腺癌。納入標準：①MRI、CT或肝臟穿刺活檢病理證實為胃癌肝臟轉移；②年齡18～75歲；③預計生存期＞3個月；④卡氏評分＞70分；⑤治療前腎功能、血常規及心電圖檢查正常；⑥肝功能Child-Pugh分級＜C級；⑦門靜脈主干未被癌栓栓塞且側支血管形成較少；⑧腫瘤占全肝比例＜70%；⑨患者及家屬對本研究充分知情，并自愿簽署同意書。排除標準：①依從性差，不配合本次研究；②妊娠及哺乳期婦女；③存在腹膜癌性病變或彌漫性肝侵犯；④對本研究所用藥物過敏；⑤合并其他腫瘤；⑥患有嚴重傳染性疾??；⑦合并HIV感染或其他自身免疫缺陷等疾??；⑧腫瘤遠處廣泛轉移、惡液質及多器官功能衰竭；⑨少血供型胃癌肝臟轉移。本研究經醫院醫學倫理委員會審核并批準通過。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

給予對照組患者奧沙利鉑（南京臣功制藥股份有限公司，國藥準字H20123183）灌注聯合TACE治療，具體措施如下：應用Seldinger技術對右股動脈進行穿刺，置入5 F肝導管分別實施腹腔動脈、肝總動脈及腸系膜上動脈造影，確定病灶大小、位置及血供情況。將3 F微導管交換置入至供血動脈，對各支動脈進行超選，注入10 ml碘化油（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31021603）及20 mg吡柔比星（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20045982）混合乳劑（可根據病灶大小及血供情況調整劑量）進行栓塞治療。將導管置于肝左右動脈或肝固有動脈主干內，給予100 mg/m2奧沙利鉑經注藥泵連接導管灌注治療，持續灌注2 h。實驗組在對照組基礎上再聯合重組人血管內皮抑制素（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準字S20050088）治療，用藥劑量為15 mg，經注藥泵連接導管灌注給藥，泵入時間8～10 h，第1～14天連續給藥。兩組患者治療4周/次，連續4次。

1.3 觀察指標

比較兩組患者臨床療效、1年生存率、疾病控制率、無疾病進展生存率、總生存率、不良反應發生率及治療前后血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的變化情況。①參考實體瘤的療效評價標準對臨床療效進行評價，其中完全緩解：病灶治療后完全消失（時間＞1個月）；部分緩解：病灶最大徑及其最大垂直徑乘積減少＞50%（時間＞1個月）；穩定：病灶最大徑及其最大垂直徑乘積減少＜50%或增大＜25%，無新病灶出現；進展：病灶最大徑及其最大垂直徑乘積增大≥25%或出現新病灶。總有效率=（完全緩解例數＋部分緩解例數）/總例數×100%[6]。②隨訪1.5年，統計兩組患者1年生存率、疾病控制率、無疾病進展生存率及總生存率，其中疾病控制率為完全緩解率、部分緩解率及穩定率之和；無疾病進展生存率為首次化療至未被明確證實疾病進展或任何原因死亡的比率；總生存率為首次化療至未出現任何原因死亡的比率。③不良反應包括惡心嘔吐、貧血、白細胞減少、轉氨酶升高及發熱。④采用酶聯免疫吸附試驗法測定VEGF水平，試劑盒由上海高創化學科技有限公司提供。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

實驗組患者完全緩解10例、部分緩解17例、穩定5例、進展2例，治療總有效率為79.41%（27/34），對照組患者完全緩解8例、部分緩解10例、穩定11例、進展5例，治療總有效率為52.94%（18/34），兩組總有效率比較，差異有統計學意義（χ2=5.322，P=0.021），實驗組的臨床療效優于對照組。

2.2 兩組患者1年生存率、疾病控制率、無疾病進展生存率及總生存率比較

兩組患者1年生存率、疾病控制率、無疾病進展生存率及總生存率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），實驗組高于對照組。見表1。

2.3 兩組患者不良反應發生率比較

兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.078，P=0.779），對照組高于實驗組。見表2。

2.4 兩組患者VEGF水平比較

對照組治療前后VEGF質量濃度分別為（333.45±87.65）和（289.74±75.64）pg/ml，實驗組分別為（327.69±89.74）和（212.75±70.45）pg/ml。兩組患者治療前VEGF質量濃度比較，差異無統計學意義（t=1.024，P=0.297），兩組VEGF質量濃度具有可比性。兩組患者治療后VEGF質量濃度比較，差異有統計學意義（t=9.638，P=0.000），實驗組VEGF質量濃度下降程度大于對照組。對照組和實驗組治療前后的VEGF質量濃度組內比較，差異有統計學意義（t=7.574和14.524，均P=0.000）。

表1 兩組患者1年生存率、疾病控制率、無疾病進展生存率及總生存率比較 [n =34，例（%）]

表2 兩組患者不良反應發生率比較 [n =34，例（%）]

3 討論

有研究表明，實施手術切除的胃癌患者可在術后3～30個月內出現不同程度的轉移，其中以肝轉移最為常見，增加了治療難度[7-8]。胃癌術后肝轉移機制較為復雜，臨床發現腫瘤的轉移及生長有賴于新生血管，病灶微血管越豐富，腫瘤細胞發生轉移的概率越大[9]。

近年來，重組人血管內皮抑制素、奧沙利鉑灌注聯合TACE被逐步應用于胃癌術后肝轉移的臨床治療中，療效確切[10]。本研究結果顯示，實驗組治療總有效率、1年生存率、疾病控制率、無疾病進展生存率及總生存率較對照組高；實驗組不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義。表明對胃癌術后肝轉移患者采用重組人血管內皮抑制素、奧沙利鉑灌注聯合TACE治療，可有效提高臨床療效，改善患者生存率。分析原因為腫瘤新生血管的形成在腫瘤的生長及轉移中發揮著巨大作用，一方面為腫瘤生長提供營養成分，另一方面促進原位腫瘤的血行轉移。由此可見，抑制腫瘤新生血管形成是抑制腫瘤生長及轉移的重要手段。胃癌術后肝轉移的血供90%～95%為肝動脈，通過介入治療將化療藥物直接經靶動脈灌注至病灶局部，或栓塞其供血血管，從而使腫瘤因缺血而壞死。但由于大部分肝轉移瘤血供不豐富，僅依靠栓塞效果不理想，因此栓塞的同時如何提高療效是目前臨床研究的重點[11]。奧沙利鉑屬于第3代鉑類抗癌藥物，與卡鉑、順鉑相比，其消化道反應及骨髓抑制較輕。通過動脈留管可提高化療藥物在腫瘤周圍的濃度，增強對腫瘤的殺傷力，同時可精確栓塞腫瘤血管，對腫瘤營養的獲取途徑進行阻斷[12]。重組人血管內皮抑制素是一種血管生成抑制類藥物，可有效抑制內皮細胞遷移，阻止腫瘤新生血管的產生，切斷腫瘤細胞營養供給，從而對腫瘤轉移進行抑制[13]。本研究將動脈灌注重組人血管內皮抑制素聯合奧沙利鉑灌注改為長時間動脈泵控灌注化療，從而延長化療藥物作用時間，進一步提高治療效果。此外，經肝動脈化療時，病灶周圍化療藥物濃度略高于傳統的靜脈化療，進一步提高化療藥物對腫瘤的殺傷力[14]。臨床發現，VEGF是一種促進腫瘤新生血管形成的主要因子，與胃癌轉移、預后及惡性程度密切相關。ENOMOTO等[15]研究發現血清VEGF主要來源于腫瘤細胞分泌與表達，其水平與胃癌組織中血管增生、預后及轉移呈正相關。本研究中，與治療前比較，兩組血清VEGF水平在治療后均有所下降，且實驗組下降幅度更大。表明采用重組人血管內皮抑制素+奧沙利鉑灌注聯合TACE治療胃癌術后肝轉移的作用機制可能與抑制患者血清VEGF水平有關。

綜上所述，血管內皮抑素治療胃癌術后肝轉移的效果值得肯定，患者生存率得到進一步提升且血清VEGF水平下降，用藥過程中不良反應發生率低，可在今后的臨床治療中推廣使用。