比較阿加曲班和比伐盧定在高出血風險且肝素誘導的血小板減少癥-Ig G抗體陽性的ST 段抬高型心肌梗死患者急診經皮冠狀動脈介入治療中的抗凝療效

晉輝，邱翠婷，劉靜，孫亞超，曾輝，韓風杰，鄭海軍

肝素誘導血小板減少癥-Ⅱ型（HIT-Ⅱ） 是肝素引起免疫介導的高危不良反應，發病率為0.1%～5.0 %，其發展隱匿，早期鑒別診斷困難，又缺乏特效治療措施，發病后雖經積極搶救仍有較高血栓事件發生率、致殘率和死亡率[1]。目前，應用CURCADE 出血風險評估[2]及HIT-IgG 抗體急診檢測[3]先提前篩查出HIT-Ⅱ的高?；颊撸龠M行替代肝素抗凝治療，已經成為解決這一難題的新途徑。新型直接凝血酶抑制劑阿加曲班和比伐盧定均有起效快、半衰期短、無免疫原性和出血風險低的特點，尤其適用于高出血風險并HIT-IgG 抗體陽性的替代肝素抗凝治療[4]。

目前，國內有關上述兩種藥物的對比研究較少，本文對急診篩選出HIT-Ⅱ高危的急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者進行分組觀察，在急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）中分別應用阿加曲班與比伐盧定進行抗凝治療，旨在比較兩者的療效及安全性，為臨床選擇替代肝素的抗凝方案提供循證學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2015 年1 月至2018 年6 月焦作市人民醫院心內科病房的STEMI 患者94 例，按照分層區組隨機化原則分為比伐盧定組（n=48）和阿加曲班組（n=46）。納入標準：（1）年齡60～85 歲；（2）STEMI診斷均符合《2015 年中國急性ST 段抬高型心肌梗死診斷及治療指南》[5]中STEMI 診斷標準，發病時間＜12 h，原發原位冠狀動脈病變處直徑狹窄程度≥70%，病情符合急診PCI 的適應證而無禁忌證；（3）CURCADE 出血風險評分＞40 分屬于高出血風險；（4）近3 個月內有肝素類藥物的接觸暴露史，入院時檢測特異性的HIT-IgG 抗體（IgG 型PF4-H 抗體）陽性，屬于HIT-Ⅱ高發風險，須要替代肝素治療；（5）患者及其家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）其他類型心肌梗死；（2）有心肌梗死病史或PCI 史；（3）本次發病后曾行靜脈溶栓，已用磺達肝癸鈉、低分子肝素抗凝，或長期服用華法林；（4）心功能Killip分級Ⅳ級，或左心室射血分數≤40%；（5）伴有血液系統疾病或有出血傾向：尚未控制的嚴重高血壓[≥180/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]，血紅蛋白＜90 g/L，血小板計數＜50×109/L，顱內腫瘤，腦血管畸形，主動脈夾層、消化性潰瘍，近1 個月內有活動性出血病史，嚴重創傷或接受過大手術；（6）惡性腫瘤，自身免疫性疾病，中重度肝功能不全，慢性腎臟病4 期，腎動脈狹窄，妊娠哺乳期女性，精神疾病；（7）對阿加曲班與比伐盧定過敏。本臨床研究已取得焦作市人民醫院倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法

兩組患者均應用國產第二代生物可降解聚合物雷帕霉素藥物洗脫支架（EXCEL Ⅱ，山東吉威醫療制品有限公司），經橈動脈途徑在1.5 h 內完成PCI，圍手術期常規應用阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、β 受體阻滯劑及硝酸酯類藥物等，根據病情應用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、胰島素等藥物。兩組患者術中抗凝用藥不同：阿加曲班組患者靜脈注射阿加曲班注射液（達貝，天津藥物研究院藥業有限責任公司生產，國藥準字H20050918），先負荷劑量200 μg/kg，5 min 后監測活化凝血時間（ACT），如果ACT＜225 s，需要追加劑量100 μg/kg，隨后以350 μg/（kg·h）靜脈泵入維持至手術結束。比伐盧定組患者靜脈注射比伐盧定注射液 （江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20140057），先負荷劑量 0.75 mg/kg 靜脈注射，5 min 后監測ACT，如果ACT＜225 s，需要追加劑量0.3 mg/kg，隨后以1.75 mg/（kg·h）靜脈泵入維持至手術結束。

1.3 觀察指標及方法

CRUSADE 出血評分[6]：根據患者入院時的基線資料評估患者在之后的治療中出現出血事件的風險值。評分系統包括8 個指標：性別、血管疾病史、糖尿病史、心率、收縮壓、心力衰竭特征、基線血細胞比容、肌酐清除率。評分數值范圍1～78 分，按照評分數值可將出血風險分為：1～20 分為極低危，21～30 分為低危，31～40 分為中危，41～50 分為高危，51～91 分為極高危。

HIT-IgG 抗體：兩組患者于入院后尚未抗凝前采集肘靜脈血標本2 ml，置于枸櫞酸鈉抗凝管中，2664×g 水平離心 15 min，提取上層乏血小板血漿進行檢測。應用電化學發光免疫分析法（ECLIA）急診檢測特異性的血漿HIT-IgG 抗體（Ig G 型PF4-H抗體），儀器為ACL Acustar 型全自動血凝儀（美國Instrumentation Laboratory 公司生產），試劑為同一公司的全自動免疫分析HIT-抗 體檢測試劑盒（Hemos IL Acu Star HIT-IgG PF4-H）。由同一檢驗師嚴格按照儀器和試劑盒說明書的步驟進行操作。

凝血功能：兩組患者于用藥前、用藥后5 min、停藥即刻（PCI 結束）、停藥后0.5 h、1 h、1.5 h、2 h，應用 Hemochron Jr.Signature 全血血凝測定儀（美國International Technidyne Corporation 公司生產，國食藥監械進字2008 第2401140 號）監測ACT、活化部分凝血活酶時間（APTT）的動態變化。

腎功能：于用藥前及停藥后24 h，應用美國生產西門子ADVIA2400 全自動生化分析儀（美國）及其配套試劑（肌酐測定試劑盒）酶法檢測血清肌酐（SCr）。并按照美國慢性腎臟病流行病學協作組2009 年開發的CKD-EPI 肌酐公式[7]計算腎小球濾過率（eGFR）。同時應用BC2600 型邁瑞全自動血細胞分析儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司生產）監測血小板計數（BPC）。

PCI 成功標準：支架置入后靶血管病變開通，殘余狹窄≤20%，冠狀動脈造影顯示前向血流達到TIMI 3 級，且術后24 h 內無嚴重冠狀動脈事件（分支閉塞、無復流、冠狀動脈穿孔、心包填塞、再發急性心肌梗死、急診冠狀動脈旁路移植術、死亡）[8]。

對比劑腎病（CIN）診斷標準[9]：指血管內注射對比劑后2～3 d 內出現原有的腎功能障礙加重或新發生腎功能障礙并除外其他原因，SCr 水平較基線水平升高≥44.2 μmol/L，或相對增加超過基線的 25%以上。

出血事件和主要不良心腦血管事件（MACCE）：記錄兩組患者PCI 術后7 d 內的出血事件和30 d 內MACCE 發生情況。出血事件參照TIMI 出血分級標準[10]：（1）大出血：顱內出血，心包內出血，血紅蛋白下降幅度＞50 g/L 或需輸血；（2）小出血；肉眼或影像學可見的明顯出血，如嘔血、黑便，伴血紅蛋白水平下降幅度30～50 g/L，無須輸血但需進行干預；（3）輕微出血：肉眼或影像學可見輕微出血，血紅蛋白水平下降幅度＜30 g/L，無須特殊處理。 MACCE 包括支架內血栓形成（造影證實支架處充盈缺損，TIMI 血流0～1 級）、靶血管再次血運重建、再發心絞痛、再發心肌梗死、非致死性腦卒中、心血管死亡[11]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件對數據進行分析。計量資料以±s 表示，正態分布方差齊的組間計量資料采用t 檢驗，偏態計量資料采用非參數 Mann-Whitney U 檢驗；組內治療前后的比較采用配對樣本t 檢驗，兩組患者不同時間點重復測量數據的比較采用重復測量方差分析；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較（表1）

兩組患者的性別、年齡、體重指數、既往史、發病時間、心率、血壓、糖化血紅蛋白、血脂、心肌酶、左心室射血分數、紅細胞比容、冠狀動脈病變特征、置入支架數及入院后不同的用藥等基線資料比較差異均無統計學意義（P 均＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者的凝血指標比較（表2）

（1）兩組患者用藥前和停藥后2 h 的ACT、APTT 比較差異無統計學意義（P 均＞0.05）；阿加曲班組患者用藥后5 min、停藥即刻、停藥后0.5 h、1 h、1.5 h 的ACT、APTT 均低于比伐盧定組（P 均＜0.01）；經重復測量方差分析，阿加曲班組患者的ACT、APTT 均低于比伐盧定組（P 均=0.000）；阿加曲班組患者用藥后5 min、停藥即刻、停藥后0.5 h、1 h、1.5 h 的ACT、APTT 的標準差均小于比伐盧定組。（2）同組用藥前、后比較，阿加曲班組患者的ACT、APTT 于停藥后1 h 恢復至用藥前水平，而比伐盧定組患者的ACT、APTT 于停藥后2 h 恢復至用藥前水平。

表1 兩組患者的一般資料和治療情況的比較（±s）

表2 兩組患者各時間點活化凝血時間、活化部分凝血活酶時間的比較（±s）

2.3 兩組患者的PCI 成功率及CIN 發生率比較

比伐盧定組48 例中無復流 2 例、分支閉塞 2例，PCI 成功率為 91.7 %（44/48）；阿加曲班組46例中出現無復流 1 例、分支閉塞1 例，PCI 成功率為 95.7 %，兩組患者 PCI 成功率比較差異無統計學意義（Fisher 確切概率，P=1.000）。術后7 d 內統計，比伐盧定組48 例中CIN 發生5 例；阿加曲班組46例中CIN 發生1 例，兩組患者CIN 發生率比較，差異無統計學意義（Fisher 確切概率，P=1.000）。

2.4 兩組患者的腎功能及血小板計數比較（表3）

兩組患者的eGFR、SCr、BPC 于用藥前及停藥后24 h 比較，差異均無統計學意義（P 均＞0.05）；每組用藥前與停藥后24 h 比較，差異均無統計學意義（P 均＞0.05）。

表3 兩組患者各時間點腎功能及血小板計數的比較（±s）

2.5 兩組患者的出血事件發生率比較（表4）

PCI 術后24 h 內及術后7 d 內，阿加曲班組的出血事件發生率均低于比伐盧定組（P 均＜0.05）。

2.6 兩組患者的MACCE 發生率比較（表5）

術后6 個月內，兩組患者MACCE 發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 兩組患者PCI 術后24 h 內及術后7 d 內出血事件發生率比較[例(%)]

表5 兩組患者PCI 術后6 個月內主要不良心腦血管事件發生率比較[例(%)]

3 討論

HIT-Ⅱ是應用肝素類藥物后血小板被激活，產生血小板因子4（PF4），PF4 與外源性肝素可以形成PF4/肝素（PF4/H）復合體，PF4/H 復合體激活免疫系統誘導體內形成抗-FP4/H（即HIT 抗體），血小板被進一步激活，誘發血小板聚集，引起血小板減少和繼發靜、動脈血栓形成，重者可致殘，甚至危及生命[12]。因其癥狀多樣，表現不典型，進展隱匿，鑒別困難，常被誤診。尤其在高出血風險人群中，有肝素接觸暴露史或伴有血小板減少癥的患者增多，更易發生HIT-Ⅱ[13]。因此，對于這一類STEMI 患者在PCI 抗凝治療前有必要進行HIT-Ⅱ的實驗室初篩檢測，以檢出HIT 陽性的高?；颊哌M行替代肝素抗凝治療，從而避免HIT-Ⅱ的發生。近年來，用化學發光法檢測特異性HIT-Ig G 型抗體（抗PF4-肝素抗體）準確性獲得了更多臨床驗證[14]：2012～2016 年，Sun 等[15]的系統評價顯示ECLIA 法的診斷特異性優于IgG 的ELISA 法；Nagler 等[16]的薈萃分析證實ECLIA 法的診斷敏感度＞95%，特異度＞90%，降低了誤診率，避免了過度治療。因此，本文采用化學發光法檢測特異性HIT-Ig G 型抗體對高出血風險STEMI 患者進行初篩，僅對HIT-Ig G型抗體陽性的患者納入本研究對象。

阿加曲班（一價）和比伐盧定（二價）均為人工合成的直接凝血酶抑制劑，在PCI 術中的抗凝作用均優于普通肝素[17]，二者共同的優點是：（1）均為特異的、可逆的直接凝血酶抑制劑，與凝血酶的結合具有高度選擇性，對于游離的和與血凝塊結合的凝血酶同樣有效[18]。（2）均起效快，本文結果顯示，二者均在靜脈注射5 min 后達到PCI 的有效抗凝范圍 （ ACT ＞225 s） ，并可始終保持穩定有效的血藥濃度。因此，本文中兩組患者PCI 成功率及術后6個月內MACCE 發生率無明顯差異，二者的抗凝療效相當。（3）安全劑量范圍均較寬，不與血漿蛋白結合，沒有蓄積性，劑量-抗凝效應水平呈線性關系，抗凝強度和安全性可以預測[19]。（4）均無免疫原性，與肝素抗體無任何交叉反應，不會誘導機體產生HIT 抗體或抗血小板抗體，不引起血小板數量減少，不會導致出血時間延長，均可以用于治療HIT 患者或代替肝素進行抗凝治療[20]。本文結果也驗證了二者均對血小板計數無顯著影響。（5）二者均比肝素類藥物半衰期短，代謝快[21]。本文顯示二者的凝血功能均在停藥后2 h 恢復至用藥前水平。

對于腎功能正常的患者，阿加曲班的半衰期40～50 min，比伐盧定的半衰期25 min，比伐盧定應該代謝地更快[22]。但針對本文篩選出HIT-Ⅱ高?；颊?，二者在代謝速度上又有何表現呢。從本文結果比較，（1）停藥后ACT、APTT 值恢復至用藥前水平所需要的時間分別是：阿加曲班組1 h，比伐盧定組2 h，阿加曲班組代謝地更快。原因在于本文觀察的患者大部分（占85.1%）為腎功能不全的患者，阿加曲班完全由肝臟代謝，通過膽汁糞便排出，無腎毒性，代謝不受年齡、性別和腎功能的影響[23]；而比伐盧定主要通過蛋白水解方式清除（占80%），另有一小部分由腎臟排泄（占20%），代謝不受年齡、性別的影響，但部分受腎功能（腎小球濾過率）的影響。故對于腎功能減退的患者阿加曲班的代謝會快于比伐盧定，腎功能中度和重度損傷的患者對比伐盧定的清除率下降約20%[24]，對于此類患者應用比伐盧定需要適當減量或減慢滴速，并加強ACT 監測。（2）阿加曲班組患者于用藥后5 min、停藥即刻、停藥后0.5 h、1 h、1.5 h 的ACT、APTT 均低于比伐盧定組，阿加曲班組患者用藥后5 min、停藥即刻、停藥后0.5 h、1 h、1.5 h 的各時間點ACT、APTT 的標準差均小于比伐盧定組，說明阿加曲班組患者用藥后的抗凝活性波動幅度小于比伐盧定組，阿加曲班的抗凝作用更為平穩。由上面兩種因素說明阿加曲班的療效穩定性優于比伐盧定。（3）本文結果顯示阿加曲班組出血事件發生率低于比伐盧定組，可能是由于阿加曲班的代謝完全不受腎功能減退的影響，停藥后抗凝作用消失的更快，其發生出血事件的風險就會降低。說明阿加曲班安全性優于比伐盧定，這與國內戴閩等[25]的研究結論一致。

綜上所述，對于HIT-Ⅱ高危患者，推薦應用直接凝血酶抑制劑阿加曲班和比伐盧定替代肝素抗凝，可避免HIT-Ⅱ的發生。對于合并中重度腎功能不全的患者，建議選用阿加曲班[26]，其出血發生率更低，安全性更好。