針刺治療不寧腿綜合征療效累積Meta分析*

周 銳，李克嵩，莊禮興

（1．廣州中醫藥大學針灸康復臨床醫學院，廣州 510405；2.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053）

不寧腿綜合征（RLS）是指在靜息或夜間睡眠時出現雙下肢感覺異常（麻木、酸脹、瘙癢、蟻行感等），伴有強烈活動雙下肢的沖動等一系列癥狀，在活動后癥狀可緩解，但停止后又再次出現。不寧腿綜合征易引起睡眠障礙，導致抑郁、焦慮情緒，同時是多種心腦血管疾病的危險因素，嚴重影響患者的生活質量[1-2]。

目前，不寧腿綜合征的治療體系尚未成熟，常予對癥治療，但療效一般，且復發率高。針灸在治療該病過程中展現出了巨大的潛力：可有效改善患者的異常活動及睡眠狀況，且不良反應小，有望成為一種長期使用的綜合治療方法[3-4]。近年來，針灸治療不寧腿綜合征的臨床隨機對照試驗逐漸增多，然而文獻質量參差不齊等多種因素導致單篇文獻不具備充分的代表性，因此，本研究基于累積Meta分析模型對針刺治療不寧腿綜合征的臨床隨機對照試驗進行系統評價，以期為臨床提供可靠的循證依據。

1 數據與方法

1.1 文獻檢索 本研究通過計算機檢索Cochrane Library，PubMed，Scopus，EMbase，中國生物醫學文獻光盤數據（CBM），中國期刊全文數據庫（CNKI），萬方資源數據庫，維普中文期刊數據庫。檢索時限為2000年1月至2018年2月。

1.2 檢索策略 中文檢索式：（“針灸”或“針刺”）并且（“不寧腿綜合征”或“不安腿綜合征”），英文檢索詞 ：（“Acupuncture and moxibustion”or“Needle”）and（“Restless legs syndrome”or“RLS”）。采用主題詞和關鍵詞結合的方式進行檢索，盡量收集全部有關文獻，同時追蹤檢索參考文獻，以補充可能遺漏的文獻。

1.3 納入標準 1）文獻語種：中文或英文。2）文獻類型：臨床隨機對照試驗（RCT），且文獻中數據的基線資料經統計學比較，組間均衡性好。3）研究對象：診斷為不寧腿綜合征的患者，患者的性別、年齡、病例來源不限。4）干預措施：治療組采用針刺為干預措施，對照組采用西藥治療。5）結局指標：有效率；同時報道了評價有效率的相應數據。

1.4 排除標準 1）非臨床隨機對照試驗，如綜述、個案報道、會議通知、經驗報道、動物實驗研究等。2）治療組的干預措施將針刺作為輔助療法。3）文獻質量低，出現數據錯漏等問題。

1.5 文獻篩選 由兩名研究者獨立地閱讀所有檢索文獻，按照既定的納入排除標準對文獻進行篩選。如有分歧，則通過討論或由第三方參與評定。提取符合納入標準的文獻數據，主要內容包括：第一作者、題目、發表年份、隨機化方法、基線比較、樣本含量、干預措施、療效指標、盲法、失訪/退出情況等。

1.6 質量評價 采用Cochrane Handbook 5.1.0（http：//hand-book.cochrane.org）中的標準，對納入文獻的研究方法學進行質量評價及風險評估，主要內容包括：1）隨機方案的正確性。2）分配方案的隱藏性。3）盲法的設置情況。4）基線情況比較。5）結果數據的完整性。6）選擇性報告結果。7）失訪和退出描述情況。8）其他偏倚來源。將評價結果錄入RevMan 5.3統計軟件，并通過軟件生成偏倚風險比例圖。

1.7 統計學分析 1）運用國際循證醫學協作網提供的統計軟件RevMan 5.3進行偏倚評估。2）運用Stata 13.0進行數據統計分析，首先運用Q檢驗與I2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，當P>0.10，且I2<50%時，提示各研究效應量間無統計學異質性，選取固定效應模型；當P<0.10，且I2>50%時，提示各研究效應量間存在統計學異質性，選取隨機效應模型，應若異質性較大，可行亞組分析。采用優勢比（OR）作為效應尺度，用95%可信區間（CI）表示，檢驗水準α=0.05。3）分別按時間、樣本量對納入文獻進行累積Meta分析，當存在“易變現象”，且無法用視覺檢驗策略或“最初VS后續”策略判斷趨勢時，則運用回歸策略判斷合并效應是否存在一定趨勢。4）運用Egger線性回歸檢測潛在的發表偏倚，若P>0.05，則提示存在發表偏倚的風險較小；若P<0.05，提示可能存在發表偏倚；使用敏感性分析檢驗研究結果的穩定性。5）運用Grade 3.63對分析結果進行質量評價分級。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按照檢索策略共檢索出相關文獻324篇，其中中文文獻299篇，英文文獻25篇。使用Endnote X8軟件剔除重復文獻96篇，排除綜述、個案報道、經驗報道及與主題無關的文獻，再詳細閱讀全文進一步篩選，最終納入7篇文獻[5-11]。文獻篩選流程和結果見圖1。

2.2 納入文獻的基本資料 納入文獻的基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart

2.3 納入研究的方法學質量評價 隨機化方案方面，于杰[5]、張勇[6]、江進忠[7]使用隨機數字表法，屬于標準隨機方法，故評為低風險；李念[10]涉及隨機字樣但未具體描述隨機方法，故評為未知風險；其余試驗[8-9，11]采用就診順序隨機，非嚴格隨機方法，故為高風險。納入文獻的研究資料均完整，不存在選擇性報告試驗結果，故失訪偏倚、報告偏倚均評為低風險，但納入文獻均未提及分配隱藏方案、盲法，故分配隱藏、實施偏倚、測量偏倚均評為高風險；納入文獻其他偏倚未知，故評為未知風險。具體見圖2。

2.4 針刺治療不寧腿綜合征的有效率累積Meta分析

2.4.1 異質性檢驗 首先，執行傳統Meta分析，進行異質性檢驗，χ2=3.78，P=0.71，I2=0%<50%，提示異質性小，選取固定效應模型，并繪制Galbraith圖。由圖3 可見，所有文獻均圍繞過原點直線，并且落于可信區間內，提示無異質性或異質性較小。由圖4可得到總有效率的合并效應值為 3.70，95%CI[2.14，6.40]，P<0.000 01，提示治療組有效率高于對照組，差異具有統計學意義。

表1 納入文獻的基本信息Tab.1 Basic information of the included literature

圖2 納入文獻偏倚風險比例圖Fig.2 Risk ratio diagram of included literature bias

圖3 針刺治療不寧腿綜合征有效率的Galbraith圖Fig.3 Galbraith diagram of effective rate on acupuncture in treating restless leg syndrome

2.4.2 按發表年份進行累積Meta分析 根據文獻的發表時間排序，通過累計Meta分析可見納入文獻初次證明針刺治療RLS療效優于西藥組的時間是2007年；隨著時間推移，效應值OR逐漸穩定，95%可信區間逐漸縮窄，提示研究結果的精確性逐漸提高；最終累積效應值 OR為 3.70，95%CI[2.14，6.40]，表明治療組的有效率高于對照組，并且其效應值隨時間推移而趨于穩定。

2.4.3 按樣本量進行累積Meta分析 根據樣本量由小到大排序進行累積Meta分析，見圖6。初次證明針刺治療RLS療效優于西藥組是在李麗霞[12]的研究加入后；隨著樣本量的增加，效應值OR逐漸穩定，且95%可信區間逐漸縮小，精確度逐漸提高，最終效應值 OR 為 3.70，95%CI[2.14，6.40]，表明大樣本的研究能夠更加客觀地證明治療組的療效優于對照組。

圖4 針刺治療不寧腿綜合征有效率Meta分析森林圖Fig.4 Meta-analysis of the effective rate of acupuncture in treating restless leg syndrome

圖5 以發表時間為序對總有效率進行累積Meta分析Fig.5 Cumulative Meta-analysis performed on the total effective rate in order of publication time

圖6 以樣本量為序對總有效率進行累積Meta分析森林圖Fig.6 Cmulative forest plot of the total effective rate was analyzed in the order of sample size

2.4.4 發表偏倚分析 運用Egger線性回歸法對納入文獻進行發表偏倚檢驗，回歸分析截距為0.009，95%CI[-0.354，0.054]，P=0.597>0.05，截距與0差距小，且有效區間包括0，提示納入文獻發表存在發表偏倚可能性小或不存在發表偏倚，Egger線性回歸圖見圖7。

2.4.5 敏感性分析 對納入研究進行敏感性分析，由圖8可見在剔除相應研究后，點效應值均落在最終效應值的95%CI內，穩定性好，對最終結論的影響不明顯。

2.4.6 GRADE系統證據分級 利用Grade profiler 3.6軟件評估結局指標的證據質量，評價尺度為：高級證據、中級證據、低級證據和極低級證據，結果顯示結局指標等級為低級證據，評價結果見圖9。

3 討論

累積Meta分析是一種數據合并分析方法，可用于探索數據隨時間、樣本量及文獻質量等因素的動態變化趨勢；累積Meta分析在傳統Meta分析的基礎上又具備新的特點，主要包括：1）高效性：通過整合同類臨床研究，擴大樣本容量，減少隨機誤差的發生，大大提高統計效能[12]。2）整合性：可簡化復雜多樣的數據，總結出合理、可靠的結論。3）動態性：按照某種特定順序進行累積分析，每加入一項研究即再次執行Meta分析，可反映研究結果隨某種特定順序的動態變化趨勢。4）指導性：通過合并分析易發現單項研究難以察覺的問題，對臨床研究的深入和科研思維的開拓具有一定的指導意義。

圖7 納入文獻的Egger檢驗Fig.7 Egger test of the included literature

RLS是一種中樞神經系統感覺障礙性疾病，在各個年齡段都有較高的患病率[4，13]。目前RLS的發病機制尚未完全明確，大多數人認為與多巴胺能系統、阿片系統功能異常及腦鐵代謝紊亂等有關，臨床上治療本病多首選多巴胺受體激動藥，如羅匹尼羅、普拉克索，但有學者[14]認為，麥角衍生物多巴胺激動藥具有引起多種重要器官纖維化、引起突發性睡眠等不良反應，停藥后有戒斷綜合征，易導致嚴重不良后果，因此并不推薦此類藥物作為治療RLS的一線藥物。針灸作為一種簡便效廉的治療手段，近年來也運用于不寧腿綜合征的替代治療中，其療效肯定，不良反應小等優勢在全球范圍內掀起了一股針灸研究熱潮。

圖8 敏感性分析森林圖Fig.8 Sensitivity analysis forest plot

圖9 針刺治療不寧腿綜合征有效率的GRADE分級表Fig.9 Effective GRADE table of acupuncture treatment for restless leg syndrome

本研究共納入7篇文獻，根據文獻發表時間進行累積Meta分析顯示，首次證明針刺治療不寧腿綜合征有效是在2007年，且其效應值隨時間推移而趨于穩定，精確性逐漸提高，最終累積OR=3.70，95%CI[2.14，6.40]，表明治療組的有效率優于對照組，約為對照組的3.7倍。根據文獻樣本量進行累積Meta分析，結果顯示初次證明針刺治療RLS療效優于西藥組是在李麗霞[11]的研究加入后；隨著樣本量的增加，效應值OR逐漸穩定，且95%CI逐漸縮小，精確度逐漸提高。Egger線性回歸檢驗結果提示文獻存在發表偏倚的可能性小。敏感性分析顯示在剔除相應研究后，點效應值均落在最終效應值的95%CI內，穩定性好，對最終結論的影響不明顯；最后，GRADE證據分級評價顯示，針刺治療不寧腿綜合征的有效率證據等級為低級證據。綜上，本研究結果表明針刺治療不寧腿綜合征的療效顯著優于西藥組。

然而，本研究的納入文獻在分配隱藏、實施偏倚、測量偏倚等方面控制較差，使得研究結果產生相關偏倚的可能性增加，從而影響研究結果的可靠性。因此，希望日后的研究能夠重視并加強研究方法學的運用，以高質量、低偏倚的研究為目標，以便得出更加客觀、準確的試驗結論，為進一步證明針灸治療不寧腿綜合征的優越性提供高等級的循證依據。