替羅非班在進展性腦梗死治療中的應用效果及對患者血清炎性因子、血小板功能的影響

劉深龍，辛立建，馬媛媛，楊輝

(1 滄州市人民醫院，河北滄州061000；2 任丘市第二人民醫院)

流行病學研究發現，進展性腦梗死(PCI)的發病率可超過484/萬人。PCI能導致患者病情短期內進展風險加劇，并增加遠期中樞神經系統的并發癥[1]。目前臨床主要采用擴血管、抗凝、改善腦水腫等方式治療PCI，這些方法能提高腦組織的血流灌注水平，降低神經細胞的凋亡程度，進而抑制PCI病情進展。但長期隨訪觀察發現，經常規方式治療后，PCI患者的病情進展率仍然較高，腦功能障礙仍然較為明顯[2]。替羅非班是血小板表面糖蛋白GⅡb/Ⅲa的拮抗劑，其能夠通過抑制血小板的聚集，降低血小板的活化程度，進而改善局部血管的血流動力學[3,4]。炎性反應在PCI的發生發展中具有重要作用[5]，替羅非班治療PCI時對患者炎性因子水平是否有影響尚不清楚。2017年1～12月，我們觀察了PCI治療中應用替羅非班的臨床效果，并檢測了治療前后血清炎性因子[超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素8(IL-8)]及血小板功能(血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p、選擇素)變化，旨在進一步探討替羅非班治療PCI的臨床療效及可能機制?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集滄州市人民醫院同期收治的PCI患者。納入標準：①符合中華醫學會制定的PCI診斷標準[6]；②年齡≤79歲；③入院后經頭顱CT、MRI檢查確診腦梗死及部位；④在我院治療，未轉院。排除標準：①合并肝腎功能疾病；②顱內占位性病變，或有開顱手術史；③精神疾病、認知功能障礙疾??；④具有活動性出血風險的疾病。共選擇符合標準患者106例，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各53例。觀察組男35例、女18例，年齡(66.3±6.8)歲，起病至入院時間為(11.9±4.2)h，治療前神經功能缺損評分(NIHSS)為(20.8±5.2)分，伴有高血壓29例、血脂異常18例、冠心病3例、糖尿病10例。對照組男32例、女21例，年齡(65.0±8.0)歲，起病至入院時間為(11.4±3.9)h，治療前NIHSS為(21.1±4.7)分，伴有高血壓32例、血脂異常14例、冠心病2例、糖尿病12例。兩組性別、年齡、起病至入院時間、治療前NIHSS、伴發疾病具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準，患者家屬知情同意。

1.2 治療方法 對照組采用常規治療措施，包括吸氧、降低顱內壓、改善腦血管循環、使用神經營養類藥物，必要時給予抗生素預防感染，并及時糾正電解質酸堿平衡紊亂；觀察組在對照組治療基礎上聯合應用替羅非班(成都新恒創藥業)，前30 min以0.4 μg/(kg·min)靜脈泵入，之后以0.1 μg/(kg·min)靜脈泵入，每隔6～8 h檢測血常規及凝血功能，累計使用108 h后停藥。

1.3 臨床療效觀察方法 分別于治療前及治療14 d時，采用NIHSS觀察患者神經功能恢復情況；治療前及治療3個月時，采用Barthel指數觀察患者日常生活活動能力。治療3個月后，對患者進行改良Rankin量表問卷(MRS)評價預后情況。0級：患者癥狀完全消失；1級：癥狀輕微，能完成日常生活和工作；2級：有輕度殘疾，不能完成日常工作，但不需要人照料日常生活；3級：中度殘疾，日常生活需要幫助，能獨立行走；4級：中重度殘疾，日常生活需要照料，不能獨立行走；5級：需要臥床、大小便失禁，完全需要人看護照料。將0、1、2級判斷為預后良好，3、4、5級判斷為預后不良。

1.4 血清炎性因子及血小板功能檢測方法

1.4.1 hs-CRP、IL-6、IL-8、選擇素 采集患者治療前及治療14 d時的肘部靜脈血4 mL，以1 500 r/min離心15 min，收集上清液。在每個聚苯乙烯板孔中加入上清液0.1 mL，4 ℃孵育過夜；加入PBS洗滌3次，每次3 min；在每個聚苯乙烯板孔中加入選擇素、hs-CRP、IL-6、IL-8抗體(1∶800)，37 ℃孵育30 min；加入PBS洗滌3次，每次3 min；每孔加入TMB溶液底物0.1 mL,37 ℃孵育20 min；加入2 mol/L硫酸0.05 mL終止反應，采用DG5033A酶標儀檢測OD值，計算各指標水平。

1.4.2 CD62p 將100 μL全血與CD62p-FITC/CD61-perCP-PE抗體常溫下放置，孵育30 min；加入紅細胞裂解液，PBS洗滌；加入20 μL生理鹽水，采用FACS calibur流式細胞儀檢測CD62p。

1.4.3 血小板黏附率、血小板聚集率 采集患者治療前及治療14 d時的肘部靜脈血4 mL，加入枸櫞酸鈉抗凝；以1 500 r/min離心15 min，收集上清液，采用血小板分析儀檢測血小板黏附率、血小板聚集率。

2 結果

2.1 兩組治療前后NIHSS、BI指數、MRS評分比較 兩組治療前后NIHSS、Barthel指數比較見表1。治療3個月后，觀察組MRS評分預后良好率為56.60(30/53)，高于對照組的35.85%(19/53)，差異有統計學意義(χ2=4.592，P=0.032)。

表1 兩組治療前后的NIHSS、Barthel指數比較(分，

2.2 兩組治療前后血小板功能指標比較 見表2。

表2 兩組治療前后血小板功能指標比較

2.3 兩組治療前后血清炎性因子水平比較 見表3。

表3 兩組治療前后血清hs-CRP、IL-6、IL-8水平比較

3 討論

腦血管內皮細胞的損傷、腦血管的粥樣硬化性改變均能促進PCI的發生[7]。長期臨床觀察發現，PCI患者遠期多器官功能衰竭的發生率可超過15%，同時其致殘率也明顯上升。目前臨床采取的常規治療方式，雖然能在抑制病情進展速度、改善患者臨床癥狀方面發揮作用，但部分單中心的臨床回顧性分析研究顯示，常規方式治療后，PCI患者的病死率仍然超過5%，同時其遠期惡性腦血管臨床結局的發生率仍然維持在較高水平[8，9]。

替羅非班是血小板糖蛋白表面受體拮抗劑，能通過抑制血小板的交聯，降低血小板的富集風險；其還能夠通過降低血小板膜內ATP的能量代謝利用率，進而降低血小板的激活，避免血小板過度激活導致的腦血管內皮細胞損傷或血栓形成。相關研究認為，替羅非班能夠在保護腦血管內皮細胞、降低血小板在內皮下的沉積方面發揮作用，可避免腦血管痙攣，保護損傷的腦組織[10，11]。部分研究者探討了替羅非班治療急性腦梗死的臨床效果，發現患者血小板富集率或血小板黏附率均明顯下降，同時患者的腦功能評分顯著上升[5]。

NIHSS是評估患者腦功能損傷程度的指標，而Barthel指數是評估患者日常生活自理能力的指標。本研究結果顯示，兩組治療后比較，觀察組NIHSS較對照組下降而Barthel指數較對照組升高。提示替羅非班能夠顯著改善PCI患者的腦功能，并提高其日常生活能力。該作用可能與替羅非班能減輕神經元細胞的損傷凋亡，保護殘留的腦組織，進而改善患者的腦功能有關。陳瑜等[12]研究發現，經替羅非班輔助治療后，PCI患者NHISS可下降15%以上；同時替羅非班的干預時機越早，抗凝治療越規范，治療后PCI患者腦功能評分提升越明顯。CD62p、選擇素能夠提高血小板的黏附功能，促進其在腦血管內皮細胞處的黏附和凝集。本研究結果顯示，治療后觀察組血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p、選擇素均低于對照組。這提示替羅非班具有穩定血小板功能或凝血功能的作用，能夠避免繼發性血栓形成，還能改善局部腦血管的痙攣和缺血程度，進而有利于損傷腦組織細胞的修復。研究表明，hs-CRP、IL-6、IL-8是評估體內炎癥反應的重要指標。其水平上升能夠加劇炎癥反應的激活程度，促進神經鞘膜組織的破壞。本研究結果顯示，治療后觀察組血清hs-CRP、IL-6、IL-8均低于對照組，提示替羅非班能夠抑制體內的炎癥反應。替羅非班對于炎癥反應抑制的機制可能與下列原因有關[13～15]：①替羅非班能夠降低腦組織的缺血缺氧性損傷程度，避免過度神經元細胞裂解誘導的炎癥因子的富集；②替羅非班能夠降低血小板的凝集程度，進而避免腦血管進一步病變誘導的炎癥細胞富集或者炎癥因子釋放。本研究發現，觀察組預后良好率高于對照組，提示替羅非班能夠進一步改善腦梗死患者的臨床預后。

綜上所述，PCI治療中應用替羅非班，能夠抑制血小板富集，穩定體內的炎癥反應，進而提高腦功能及日常生活能，并顯著改善預后。今后，我們將繼續探討替羅非班臨床應用的安全性。