冠心病患者PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈藥物支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素分析

閻志，邢小衛(wèi)，劉玉勝，王欣，李文元

(1山東大學(xué)第二醫(yī)院，濟(jì)南250033；2莘縣人民醫(yī)院)

流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)心血管系統(tǒng)疾病呈逐年上升趨勢(shì)，致死人數(shù)在我國(guó)居民死亡總數(shù)中的占比超過(guò)40%，已成為我國(guó)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是治療冠心病患者的主要手段之一，PCI術(shù)后發(fā)生的支架內(nèi)再狹窄(ISR)逐漸引起臨床關(guān)注。ISR是指PCI術(shù)后于支架邊緣外5 mm范圍內(nèi)新出現(xiàn)的斑塊且狹窄程度大于50%的一類血管增生性病變[2]。普通金屬裸支架的ISR發(fā)生率為15%～30%，藥物洗脫支架可降低ISR的發(fā)生率，但仍有近10%的患者出現(xiàn)ISR[3]。隨著介入技術(shù)的發(fā)展，藥物洗脫支架與抗增生藥物如紫杉醇、雷帕霉素、佐他莫司、依維莫司、他克莫司等綜合應(yīng)用，提高了介入治療的成功率[4]，但仍未徹底解決ISR問(wèn)題。因此探討ISR相關(guān)危險(xiǎn)因素并加以預(yù)防顯得十分迫切。本研究回顧性分析125例冠心病患者行PCI術(shù)后發(fā)生ISR的影響因素，旨在為預(yù)防和減少ISR提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年1月～2015年12月在山東大學(xué)第二醫(yī)院行PCI術(shù)后1年復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影的患者125例，男94例、女31例，年齡43～78(62.76±9.25)歲。患者均因冠狀動(dòng)脈狹窄程度>75%而行PCI，共植入255枚藥物涂層支架，涂層藥物包括雷帕霉素、紫杉醇。排除標(biāo)準(zhǔn)：非首次植入支架患者或既往有冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者；既往有因支架內(nèi)狹窄于支架內(nèi)植入支架患者；因冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞植入支架患者；新發(fā)非支架部位狹窄程度≥50%者；合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全患者；心肌病、先天性心臟病、瓣膜病患者。本研究經(jīng)山東大學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 ISR診斷方法 術(shù)后1年復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影。取左前斜、右前斜及頭腳軸狀位投影觀察冠狀動(dòng)脈病變，分別對(duì)左主干、左前降支、右冠狀動(dòng)脈和左回旋支病變狹窄程度予以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。對(duì)于冠狀動(dòng)脈造影記錄，安排2名介入醫(yī)師以獨(dú)立的方式完成相應(yīng)診斷，如果診斷存在差異，則安排第3名醫(yī)生進(jìn)行相關(guān)分析，采用盲法對(duì)研究對(duì)象的其他數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。ISR定義為靶血管管腔直徑狹窄≥50%，包括支架內(nèi)、距支架邊緣≤5 mm的支架兩端的冠狀動(dòng)脈。

2 結(jié)果

2.1 PCI術(shù)后ISR發(fā)生情況 冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示，發(fā)生ISR 43例，未發(fā)生ISR 82例。

2.2 ISR與非ISR患者的臨床資料比較 與非ISR患者比較，ISR患者年齡、有高血壓及糖尿病史比例、不規(guī)律口服抗血小板藥物比例、TC、LDL-C、冠狀動(dòng)脈多支病變比例增加(P均<0.01)，因不穩(wěn)定型心絞痛行PCI比例、前降支植入支架比例、支架直徑<3 mm比例、支架長(zhǎng)度>20 mm比例增加(P均<0.05)。見表1、2。

表1 ISR與非ISR患者的臨床資料(計(jì)量資料)比較

2.3 PCI術(shù)后發(fā)生ISR的影響因素分析結(jié)果 將2.2中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入Logistic回歸模型，以是否發(fā)生ISR為應(yīng)變量，以糖尿病史、高血壓史、LDL-C、冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)、支架植入原因、支架位置、支架長(zhǎng)度、支架直徑、是否規(guī)律服用抗血小板藥物為自變量，相關(guān)賦值見表3。結(jié)果顯示，糖尿病史、高血壓史、LDL-C、多支病變、不穩(wěn)定型心絞痛、前降支支架、支架長(zhǎng)度>20 mm、支架直徑<3 mm、未規(guī)律服用抗血小板藥物是發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素(P均<0.05)，見表4。

表2 ISR與非ISR患者的臨床資料(計(jì)數(shù)資料)比較[例(%)]

表3 Logistic多因素回歸分析模型賦值表

表4 PCI術(shù)后發(fā)生ISR的多因素分析結(jié)果

3 討論

PCI術(shù)是目前治療冠心病的主要有效的治療手段，尤其是藥物涂層支架極大程度地改善了冠心病患者的療效和預(yù)后。盡管藥物涂層支架能顯著降低ISR風(fēng)險(xiǎn)，但支架內(nèi)再狹窄引起的進(jìn)行性心絞痛或急性心肌梗死等急性心臟病事件風(fēng)險(xiǎn)仍然存在，嚴(yán)重影響PCI術(shù)后的療效[5]。ISR是由生物、機(jī)械、技術(shù)及與患者自身相關(guān)的復(fù)雜因素介導(dǎo)形成的內(nèi)膜增生，會(huì)導(dǎo)致靶血管的丟失，增加心臟病事件，因此早期識(shí)別及預(yù)防ISR尤為重要。關(guān)于ISR的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全闡明，通常認(rèn)為與冠狀動(dòng)脈炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮損傷以及miRNA高表達(dá)等因素有關(guān)[5]。本研究結(jié)果顯示，糖尿病史、高血壓史、LDL-C、多支病變、不穩(wěn)定型心絞痛、前降支支架、支架長(zhǎng)度>20 mm、支架直徑<3 mm、未規(guī)律服用抗血小板藥物是發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素。

糖尿病、高血壓患者均存在血管病變相對(duì)復(fù)雜和內(nèi)皮功能不穩(wěn)定等問(wèn)題，因此在PCI術(shù)治療期間，發(fā)生冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜撕裂或夾層的可能性更大，促使血小板黏附、凝聚及平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移、增殖，葡萄糖也能直接損害冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞[6]，這些因素均增加ISR發(fā)生率。糖代謝失衡激活血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，是冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊形成的危險(xiǎn)因素，患者支架術(shù)后持續(xù)血糖控制不佳，將加劇蛋白質(zhì)糖基化及氧化過(guò)程，損傷血管內(nèi)皮并啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣斑塊形成，最終導(dǎo)致ISR的發(fā)生[7]。高血壓是冠心病的危險(xiǎn)因素，血壓波動(dòng)或持續(xù)高壓狀態(tài)時(shí)，血液加速產(chǎn)生對(duì)管壁的剪切力，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加ISR發(fā)生率，因此高血壓患者術(shù)后需嚴(yán)格控制血壓[8]。有糖尿病或高血壓病史的患者，在嚴(yán)格控制血壓、血糖的同時(shí)，可聯(lián)合他汀類藥物進(jìn)行調(diào)脂、抗炎，以降低ISR風(fēng)險(xiǎn)。

高LDL-C血癥是冠心病的重要危險(xiǎn)因素，高水平LDL-C激發(fā)炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)膽固醇在血管壁內(nèi)的沉積，支架植入術(shù)后LDL-C持續(xù)升高誘發(fā)的炎癥狀態(tài)是造成ISR重要的危險(xiǎn)因素[9]。研究發(fā)現(xiàn)，在規(guī)律服用他汀類藥物期間，增加膽固醇攝入與PCI術(shù)后ISR風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性，在藥物治療的同時(shí)控制膽固醇攝入可以減少心臟病事件的發(fā)生[10]。因此，PCI術(shù)后規(guī)范用藥非常重要。PCI術(shù)后強(qiáng)化他汀治療降低LDL-C水平可以減少新生內(nèi)膜增生[11]。徐凱等[12]報(bào)道了接受PCI術(shù)治療3～6個(gè)月之后按規(guī)定復(fù)查CAG的948例患者，結(jié)果顯示患者的LDL-C水平與ISR程度顯著相關(guān)。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，術(shù)后LDL-C水平與ISR相關(guān)，提示術(shù)后需長(zhǎng)期口服調(diào)脂藥物，嚴(yán)格控制LDL-C至1.8 mmol/L以下。

陳韻岱等[13]認(rèn)為，前降支開口病變發(fā)生ISR的概率顯著升高。多項(xiàng)回顧性研究顯示，左前降支發(fā)生ISR的概率明顯高于左回旋支和右冠狀動(dòng)脈。原血管管徑較細(xì)、冠狀動(dòng)脈病變程度較重者更容易發(fā)生ISR[14]。相比單支病變，多支病變可能會(huì)增加ISR的發(fā)生率，Mercado等[15]研究認(rèn)為，冠狀動(dòng)脈多支病變是ISR的相關(guān)因素之一。本研究結(jié)果顯示，ISR患者中前降支病變、多支病變比例較非ISR患者增高，提示針對(duì)前降支病變或復(fù)雜病變，需嚴(yán)格掌握PCI手術(shù)指征，采用血管內(nèi)超聲或OCT等血管影像學(xué)技術(shù)，優(yōu)化手術(shù)方案。

藥物涂層支架表面的藥物會(huì)抑制血管內(nèi)膜增生，造成冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮修復(fù)減慢，因此在PCI術(shù)后需要至少口服1年阿司匹林和氯吡格雷或替格瑞洛。我國(guó)2012年P(guān)CI指南[16]中提及，由于并發(fā)出血、行其他外科手術(shù)、患者(家屬)不知情等各類原因而導(dǎo)致的未按醫(yī)囑用藥的患者，ISR比例明顯升高。因此抗血小板藥物仍然是治療冠心病的基石，適當(dāng)延長(zhǎng)雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間可以使因ISR再次支架術(shù)后患者獲益[17]。本研究結(jié)果顯示，ISR患者PCI術(shù)后不規(guī)律口服兩聯(lián)抗血小板藥物治療比例增高，提示PCI術(shù)后需規(guī)律口服藥物，針對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)或藥物耐受性差的患者，盡可能避免支架植入。

術(shù)者的熟練程度及經(jīng)驗(yàn)也是影響ISR的因素之一。ISR主要是因?yàn)閮?nèi)膜受損，誘發(fā)內(nèi)膜增生，造成管腔隨著時(shí)間推移而有所丟失。在行PCI術(shù)治療的過(guò)程中，無(wú)論是球囊擴(kuò)張給內(nèi)膜帶來(lái)的損傷，還是支架產(chǎn)生的機(jī)械刺激，均可能給炎癥因子施加一種激活效應(yīng)，誘發(fā)局部炎癥，進(jìn)而使平滑肌細(xì)胞受到刺激而發(fā)生增殖反應(yīng)，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生一定的沉積，從而造成內(nèi)膜增厚以及ISR[18]。有研究指出，無(wú)論是血管直徑還是支架長(zhǎng)度，均與ISR有一定的相關(guān)性[19，20]。直徑較小的動(dòng)脈適應(yīng)新生內(nèi)膜向腔內(nèi)增殖的能力相對(duì)偏弱，較細(xì)的血管植入支架后血流速度更慢，接受PCI術(shù)后更容易發(fā)生ISR[21]。因彌漫性病變需植入多枚支架，支架金屬材料與血管壁接觸的總面積大，刺激血管內(nèi)皮增生及斑塊形成，增加ISR的風(fēng)險(xiǎn)[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，支架直徑<3 mm、支架長(zhǎng)度>20 mm是ISR的危險(xiǎn)因素，提示優(yōu)化PCI的重要性，針對(duì)小血管病變或彌漫性病變，應(yīng)用血管內(nèi)超聲、OCT、FFR能準(zhǔn)確識(shí)別血管內(nèi)結(jié)構(gòu)，精準(zhǔn)化指導(dǎo)支架置入術(shù)，減少支架植入數(shù)量，降低ISR的發(fā)生率。

綜上所述，有高血壓史、糖尿病史、LDL-C≥1.8 mmol/L、不穩(wěn)定型心絞痛、不規(guī)律服用抗血小板藥物、多支病變、支架位于左前降支、支架直徑<3 mm、支架長(zhǎng)度>20 mm的冠心病患者行PCI術(shù)后易發(fā)生ISR。由于本研究為回顧性研究，樣本量偏小，且隨訪時(shí)間短，具有一定的局限性，需增加樣本量進(jìn)一步探討。