Graves病并發高鈣血癥的危險因素分析

盧慧，孫瑋，高冠起

(1青島大學第十一臨床醫學院 臨沂市人民醫院，山東臨沂276000；2濱州醫學院)

甲狀腺功能亢進癥(甲亢)的病因很多，其中彌漫性毒性甲狀腺腫即Graves病是甲亢最常見的病因。研究顯示，部分甲亢患者可合并高鈣血癥，無癥狀高鈣血癥發生率高達20%，其中Graves病患者占73%[1，2]。Graves病導致高鈣血癥的機制尚未完全闡明，目前研究認為最主要的機制是由于過量的甲狀腺激素促進骨代謝，加速骨轉換，增加成骨細胞和破骨細胞活性，其中破骨細胞骨吸收超過成骨細胞骨形成，導致骨質丟失，最終引起血鈣水平升高[3～5]。早期研究發現，甲狀腺激素水平與高鈣血癥嚴重程度呈正相關，且這種線性相關性在>60歲患者中更為明顯[6]。目前關于Graves病并發高鈣血癥危險因素的研究較少。本研究回顧性分析468例Graves病患者的臨床資料，探討Graves病并發高鈣血癥的危險因素，為高鈣血癥的早期預測與及時治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年1月～2018年4月在臨沂市人民醫院住院的468例Graves病患者，男98例、女370例，年齡(43.75±14.47)歲。均符合中華醫學會內分泌學會2007年發布的《中國甲狀腺疾病診治指南》中的診斷標準。排除其他引起甲狀腺毒癥的疾病，如橋本甲狀腺炎、高功能甲狀腺瘤和亞急性甲狀腺炎等；其他引起高鈣血癥的疾病，如甲狀旁腺功能亢進癥、惡性腫瘤、維生素D中毒、結節病等。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 資料收集方法 ①臨床資料：包括性別、年齡；②甲狀腺功能檢查：采集患者外周靜脈血，采用化學發光法檢測血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、促甲狀腺素受體抗體(TRAb)；③生化指標：采用偶氮砷Ⅲ法檢測血鈣，磷鉬酸鹽法檢測血磷(P)，二甲苯胺藍法檢測血鎂(Mg)，雙縮脲法檢測總蛋白(TP)，溴甲酚綠法檢測白蛋白(ALB)，NPP底物-AMP緩沖液法檢測堿性磷酸酶(ALP)；④全段甲狀旁腺激素(iPTH)、25-羥基維生素D[25(OH)D]：采用電化學發光法。

1.3 高鈣血癥的診斷標準 以40 g/L為標準ALB值，當ALB<40 g/L時對血鈣進行校正，校正血鈣(mmol/L)=校正前血鈣(mmol/L)-0.025×ALB(g/L)+1.0(mmol/L)。校正后的血鈣按照臨沂市人民醫院檢驗科檢測的正常血鈣參考區間2.03～2.54 mmol/L判定，>2.54 mmol/L為高鈣血癥，≤2.54 mmo/L為正常。

2 結果

2.1 高鈣血癥的發生情況 血鈣校正后確診高鈣血癥83例，高鈣血癥發生率為17.74%。根據血鈣水平將患者分為高鈣組83例和正常組385例，兩組血鈣水平分別為(2.64±0.10)、(2.40±0.08)mmol/L。

2.2 Graves病并發高鈣血癥的影響因素分析 高鈣組男17例、女66例，年齡(43.70±14.22)歲；正常組男81例、女304例，年齡(44.00±15.66)歲。兩組性別、年齡比較差異無統計學意義(P均>0.05)。高鈣組血清FT3、FT4、P水平高于正常組，iPTH、Mg水平低于正常組(P均<0.05)。見表1。將上述有統計學意義的指標納入多因素分析，結果顯示，FT3、iPTH、P、Mg是發生高鈣血癥的影響因素(P<0.05或<0.01)。由于iPTH、P、Mg這3個指標和血鈣水平能夠相互協調，血鈣水平升高可引起上述3個指標的改變，因此排除iPTH、P、Mg，FT3是Graves病發生高鈣血癥的獨立危險因素。見表2。

表1 高鈣組與正常組臨床資料比較

表2 Graves病并發高鈣血癥影響因素的多因素Logistic回歸分析結果

2.3 FT3對Graves病并發高鈣血癥的預測價值 應用ROC曲線計算FT3的AUC為0.688(95%CI為0.632～0.745，P<0.01)，最佳界值為24.345 pmol/L，FT3診斷高鈣血癥的敏感度為79.5%，特異度為51.4%。見圖1。

圖1 FT3預測高鈣血癥的ROC曲線

3 討論

由于Graves病患者腸蠕動亢進、容易腹瀉，腸道鈣吸收減少，導致血鈣丟失增多；此外血鈣升高可抑制抗利尿激素和甲狀旁腺激素(PTH)分泌，并通過與髓袢上的鈣敏感受體相互作用，促進腎小管對鈣的排泄；同時由于PTH分泌減少，以及過量甲狀腺激素干擾維生素D的代謝，抑制1,25-二羥基維生素D[1,25-(OH)2D]合成，導致腸道對鈣的吸收減少；因此Graves病并發高鈣血癥患者的血鈣水平多表現為輕中度升高，很少超過3.0 mmol/L，通常無癥狀[7]。

高鈣血癥實際是指血清離子鈣濃度異常升高，但臨床測定的是總鈣，包括離子鈣和結合鈣，并不能完全反映機體鈣的生理活性。血液循環中最主要的鈣結合蛋白是ALB，它可明顯影響血鈣濃度，因此當ALB水平異常時需校正血鈣。對血鈣進行校正可發現一些潛在的高鈣血癥患者，以便早期采取措施防治高鈣血癥的危害。本研究結果顯示，Graves病患者校正血鈣后，高鈣血癥的發生率為17.74%，血鈣水平為(2.64±0.10)mmol/L。

PTH、1,25-(OH)2D、降鈣素是調節血鈣的主要激素。1,25-(OH)2D通過促進小腸黏膜對鈣的吸收，促進腎小管對鈣的重吸收，增強PTH對骨的作用，增加骨細胞活性，其中以破骨細胞活性增加為主，促進骨對鈣的重吸收等作用引起血鈣升高[8]。研究顯示，維生素D缺乏可能與Graves病的發病有關，Graves病患者維生素D缺乏的發生率較正常人高[8～10]。本研究468例患者中405例25(OH)D水平低于正常值，占總體86.54%，但高鈣組25(OH)D水平與正常組比較差異無統計學意義，這可能與血清25(OH)D受性別、年齡、種族、地域環境、季節、日照時間等因素影響有關。PTH可通過活化維生素D3間接促進腸道對鈣離子的吸收，促進骨溶解和遠端腎小管對鈣離子的重吸收和磷酸鹽的排泄，引起血鈣增加和血P下降。所以當血鈣濃度升高時，PTH分泌受抑制，進而導致血P升高，另外血鈣濃度升高還會導致腎臟對Mg的重吸收能力下降，尿Mg排泄增加，血Mg降低[11]。本研究結果顯示，高鈣組血清iPTH、Mg低于正常組，P高于正常組，提示iPTH、P、Mg與高鈣血癥具有相關性。

甲狀腺激素包括甲狀腺素(T4)和三碘甲狀腺原氨酸(T3)，其中T4是由甲狀腺分泌，而大多數T3是由外周組織T4脫碘轉變而成。盡管血液循環中FT4濃度是FT3的4倍，但是T3具有更高的生物活性，因此在外周組織中T4需要轉化為T3才能發揮其生物效應[12]。T3可直接或間接作用于骨細胞，刺激骨形成和骨吸收，其作用是由T3核受體(TRs)介導[12]。T3與受體結合后可刺激成骨細胞增殖、分化和凋亡，并增加骨鈣素(OC)、Ⅰ型膠原、ALP及胰島素樣生長因子1(IGF-1)及其受體的表達[9]。研究顯示，破骨細胞可表達甲狀腺激素核受體，但T3對破骨細胞的影響是源于對破骨細胞的直接作用，還是源于T3通過增加成骨細胞膜上破骨細胞分化因子如IL-6的表達，進而增加核因子κB受體活化因子配基(RANKL)的mRNA在成骨細胞上的表達，通過與核因子κB受體活化因子(RANK)相互作用，促進單核細胞前體細胞譜系向破骨細胞譜系分化，促進骨原細胞發育成熟，誘導形成破骨細胞，進而間接增加破骨細胞活性，目前仍不清楚。此外，T3與PTH以協同作用的方式起作用，T3通過調節PTH/甲狀旁腺激素相關蛋白(PTHr)受體的表達來增強成骨細胞對PTH的反應。有研究發現，血清FT3、FT4水平與血鈣呈正相關[13]。本研究結果顯示，高鈣組血清FT3、FT4水平較正常組升高;多因素Logistic回歸分析顯示，FT3是Graves病甲亢并發高鈣血癥的獨立危險因素。這表明高鈣血癥的嚴重程度與FT3水平相關，FT3水平越高，越容易導致血鈣升高。ROC曲線分析顯示，FT3預測高鈣血癥的最佳界值為24.345 pmol/L。本研究未發現FT4是Graves病并發高鈣血癥的獨立危險因素，考慮一是可能由于FT4并非直接作用于骨細胞，而是需轉化為FT3發揮作用；二是本研究雖然采取了嚴格的納入和排除標準，但未檢測T3、T4水平，且由于是橫斷面研究，研究對象來源局限，存在選擇偏倚，樣本量較少，研究結果還需進一步驗證。Graves病患者的破骨細胞骨吸收和成骨細胞骨形成在高位運行，是高轉換型骨代謝紊亂，反映成骨細胞骨吸收和破骨細胞骨形成活性的指標如OC、Ⅰ型前膠原氨基末端前肽、Ⅰ型膠原羧基端肽、尿鈣/肌酐等較正常人是增高的[14，15]。但本研究由于條件限制未常規檢測上述指標，未能驗證上述指標和甲狀腺激素之間的關系，所以還需要進行大規模的前瞻性研究來進一步驗證以上結果。

綜上所述，Graves病并發高鈣血癥的獨立危險因素為FT3，在臨床工作中，對于血清FT3水平較高的患者特別是FT3>24.345 pmol/L時，應注意監測血鈣，并積極治療甲亢，預防高鈣血癥的發生。