一種國外沉香中2-(2-苯乙基)色酮類化合物研究

田 浩 董文化 王昊 李薇 楊理 戴好富 梅文莉

摘 ?要 ?為了了解一種國外沉香中的2-（2-苯乙基）色酮類化合物，采用多種色譜分離技術從該沉香的乙醇提取物中分離得到6個化合物，通過波譜學方法分別鑒定為：6-羥基-8-氯-2-[2-（4-羥基苯基）乙基]色酮（1），6-羥基-2-[2-（3-甲氧基-4-羥基苯基）乙基]色酮（2），6-羥基-7-甲氧基-2-[2-（4-羥基苯基）乙基]色酮（3），沉香四醇（4），5α，6β，7β，8α-四羥基-2-[2-（4-甲氧基苯基）乙基]-5，6，7，8-四氫色酮（5）和6-羥基-2-[2-（3-甲氧基-4-羥基苯基）乙烯基]色酮（6）。化合物1為新的2-（2-苯乙基）色酮。對化合物2～6的細胞毒活性測試結果表明，化合物6對5株人體腫瘤細胞均表現出一定活性，其中對人慢性髓原白血病細胞K562和人肝癌細胞BEL-7402具有顯著抑制活性，半數抑制濃度（IC50）為2.87和 ????4.75 μg/mL，化合物2、3、5對5株人體腫瘤細胞表現出中等活性，IC50范圍為9.91～45.38 μg/mL。

關鍵詞 ?國外沉香;化學成分;2-（2-苯乙基）色酮;細胞毒活性

中圖分類號 ?R284.1 ?????文獻標識碼 ?A

Abstract ?In order understand the 2-（2-phenylethyl） chromone derivatives of an agarwood from abroad， six compounds of the agarwood were separated by various chromatographic techniques. The compounds were identified as 6-hydroxy-8-chloro-2-[2-（4-hydroxyphenyl）ethyl] chromone （1）， 6-hydroxy-2-[2-（3-methoxy-4-hydroxyphenyl） ethyl] chromone （2）， 6-hydroxy-7-methoxy-2-[2-（4-hydroxyphenyl）ethyl] chromone （3）， and agarotetrol （4）， 5α，6β，7β，8α- tetrahydroxy-2-[2-（4-methoxyphenyl）ethyl]-5，6，7，8-tetrahydrochromone （5） and 6-hydroxy-2-[2-（3-met hoxy-4- hy droxyphenyl） ethyl] chromone （6） by spectral data analysis. Compound 1 was a new 2-（2-phenylethyl） chromone derivative. The cytotoxic test of compounds 2–6 showed that compound 6 exhibited significant activity against K562 and BEL-7402 with IC50 values 2.87 and 4.75 μg/mL， respectively， while compounds 2， 3， 5 exhibited moderate inhibition against five human tumor cells lines with IC50 values ranging from 9.91 to 45.38 μg/mL.

Keywords ?agarwood from abroad; chemical constituent; 2-（2-phenylethyl） chromone; cytotoxic activity

DOI ?10.3969/j.issn.1000-2561.2019.08.025

沉香為瑞香科（Thymelaeaceae）沉香屬（Aquilaria）或擬沉香屬（Gyrinops）植物含有樹脂的芯材[1]。據《中國藥典》記載，在兩千多年前的傳統中醫學、藏醫學、傳統印度醫學中沉香就被入藥使用;沉香味辛，性微溫，具有行氣止痛、溫中止嘔、納氣平喘的功效[2]。現代藥理研究表明，沉香具有鎮靜安神、調血脂、抗癌、抗菌和抗炎等作用[3]。由于其療效確切而被中醫臨床各科廣泛應用[5]。

迄今為止，全世界共發現23種沉香屬植物，國內分布的僅有白木香[A. sinensis （Lour.） Gilg.]和云南沉香（A. yunnanensis S. C. Huang），均為中國特有種。沉香可分為國產沉香與國外沉香，國產沉香指基源植物白木香[A. sinensis （Lour.） Gilg.]所產的沉香，主要產于海南、廣東、廣西等地。國外沉香是指分布在中國之外的沉香基源植物所產的沉香，主要產于印尼、越南、馬來西亞等地[6]。目前，對來源于白木香[A. sinensis （Lour.） Gilg.]、馬來沉香樹（A. malaccensis Lam）、柯拉斯那沉香樹（A. crassna Pierre ex Lecomte）等基源植物所產沉香的研究較多，其他沉香屬植物所產沉香則少有報道。

目前國內外研究發現沉香的主要特征性化學成分為倍半萜和2-（2-苯乙基）色酮類化合物[6-7]。迄今為止，從沉香中分離得到的2-（2-苯乙基）色酮類化合物已達100多個[1]，其中主要有以下6種類型：fidersia型2-（2-苯乙基）色酮[8]，2-（2-苯乙烯基）色酮[9]，環氧5，6，7，8-四氫-2-（2-苯乙基）色酮[8]、5，6，7，8-四氫-2-（2-苯乙基）色酮[10]，2-（2-苯乙基）色酮聚合物[11]和2-（2-苯乙基）色酮糖苷[12]等。

為了科學利用沉香資源，本研究組對一種國外沉香屬植物所產沉香的2-（2-苯乙基）色酮類化合物進行研究，以比較該國外沉香與其他沉香屬植物所產沉香的異同。利用柱色譜與高效液相色譜等手段從中分離得到6個化合物，其中化合物1為新的含氯取代的2-（2-苯乙基）色酮。并采用MTT法對化合物2～6進行細胞毒活性測試，結果表明化合物2、3、5、6均具有一定的細胞毒抑制活性。

1 ?材料與方法

1.1 ?材料

1.1.1 ?試驗材料 ?沉香樣品于2014年8月購自泰國曼谷，經中國熱帶農業科學院熱帶生物技術研究所王軍博士鑒定其基源植物為沉香屬（Aquilaria sp.）植物，憑證標本（201408SLLK）存放在中國熱帶農業科學院熱帶生物技術研究所標本室。

1.1.2 ?儀器與試劑 ?Bruker AV-500型超導核磁儀（瑞士Bruker公司），HR-ESI-MS質譜儀（瑞士Bruker公司），SUMMIT P680A半制備型高效液相色譜儀（美國Dionex公司），YMC-packed色譜柱 （C18，250 mm×4.6 mm，ID，日本YMC公司），Agilent 1260分析型高效液相色譜儀（美國Agilent公司），旋轉蒸發儀（德國Heidolph Laborota公司），SW-40潔凈工作臺（上海博訊實業有限公司），GALAXYR CO2培養箱（英國RS Biotech公司），HVE-50高壓蒸汽滅菌鍋（日本HIRATAMA公司）和ELX-800酶標儀（美國寶特公司）。

Sephadex LH-20（德國Merk公司），薄層色譜硅膠板和柱色譜硅膠（青島海洋化工廠），ODS反相硅膠材料（Fuji Silysia Chemical Ltd.公司），國產AR級有機試劑（廣州化工），高效液相色譜純試劑（天津科密歐），DMSO（西隴化工股份有限公司），人胃癌細胞SGC-7901、人肝癌細胞BEL-7402、人慢性髓原白血病細胞K562、人宮頸癌細胞Hela和人肺癌細胞A549（中國科學院上海生命科學研究所細胞庫），鹽酸阿霉素（上海士鋒生物科技有限公司）。

1.2 ?方法

1.2.1 ?提取與分離 ?干燥粉碎的沉香芯材（384.0 g）用乙醚提取，殘渣再用工業乙醇（3 L×3次）加熱回流提取、濃縮，得到乙醇提取物（129.0 g）。將乙醇提取物用水分散成懸濁液，用乙酸乙酯萃取（3 L×3次）后得到乙酸乙酯萃取物（107.8 g），分離流程過程見圖1。

將乙酸乙酯萃取物（107.8 g）以氯仿-甲醇（200∶1～15∶1）在硅膠柱色譜上進行梯度洗脫，得到11個流分（Fr. 1～Fr. 11）。Fr. 3（2.8 g）經Sephadex LH-20（3×150 cm），用氯仿-甲醇（1∶1， V/V）洗脫，得到3個流分（Fr. 3.1～Fr. 3.3）。Fr. 3.39（1.4 g）經Sephadex LH-20（3×150 cm），用氯仿-甲醇（1∶1， V/V）洗脫，得到5個流分（Fr. 3.3.1～3.3.5）。Fr. 3.3.4（89.2 mg）經硅膠柱色譜，得到5個流分（Fr. 3.3.4.1～3.3.4.5）。Fr. 3.3.4.5 ??（36.5 mg）通過半制備高效液相色譜儀（C18色譜柱;流速4 mL/min;柱溫（252）?℃;檢測波長230、254 nm），得到化合物4（2.1 mg）和5（2.0 mg）。Fr. 4（13.3 g）經ODS柱色譜，以甲醇-水（3∶7→1∶0）梯度洗脫，得到8個流分（Fr. 4.1～4.8）。Fr. 4.5（8.7 mg）通過半制備高效液相色譜儀（C18色譜柱;55%甲醇/水流動相;流速4 mL/min;柱溫（25±2）?℃;檢測波長200， 220 nm），得到化合物2（1.1 mg）和化合物6（2.8 mg）。Fr. 4.6（1.0 g）經Sephadex LH-20（3×150 cm），用氯仿-甲醇（1∶1，V/V）洗脫，得到4個流分（Fr. 4.6.1～4.6.4）。Fr. 4.6.4（99.4 mg）經硅膠柱色譜，得到5個流分（Fr. 4.6.4.1～4.6.4.5）。Fr. 4.6.4.4 （22.2 mg）通過半制備高效液相色譜儀（C18色譜柱;60%甲醇/水流動相;流速4 mL/min;柱溫（25±2）℃;檢測波長210、236 nm），得到化合物1（0.6 mg）。Fr. 4.7（5.7 g）經Sephadex LH-20經Sephadex LH-20（3×150 cm），用氯仿-甲醇（1∶1， V/V）洗脫，得到4個流分（Fr. 4.7.1～4.7.4）。Fr. 4.7.3（3.7 g）經Sephadex LH-20（3×150 cm），用石油醚-氯仿-甲醇（2∶1∶1，V/V/V）洗脫，得到4個流分（Fr. 4.7.3.1～4.7.3.4），Fr. 4.7.3.3 （2.7 g）經硅膠柱色譜，得到7個流分（Fr. 4.7.3.3.1～4.7.3.3.7）。Fr. 4.7.3.3.3 （1.6 g）經ODS柱色譜，以甲醇-水（3∶7→1∶0）梯度洗脫，得到9個流分（Fr. 4.7.3.3.3.1～4.7.3.3.3.9）。Fr. 4.7.3.3.3.1（128.3 mg）通過半制備高效液相色譜儀（C18色譜柱;30%甲醇/水流動相;流速4 mL/min;柱溫（25±2）℃;檢測波長220、254 nm），得到化合物3（1.4 mg）。

1.2.2 ?化合物的結構鑒定方法 ?（1）核磁共振譜：用適量的氘代試劑（約0.5 mL）溶解純化合物，并轉移到核磁管中進行核磁共振測試。常用的氘代試劑有CDCl3、CD3OD、CD3COCD3、DMSO等。

（2）質譜：用色譜級甲醇溶解微量樣品，過0.45 ?m微孔膜后，用進樣針吸取少量樣品溶液注入質譜儀中，采集信息。質譜條件：陽離子采集模式，采集二級質譜，掃描范圍m/z 70～2200，氮氣流速6.0 L/min，干燥氣體溫度為250?℃，霧化氣壓力15 psi，毛細管壓力4000 V。

（3）紅外光譜（IR）：在紅外燈下研磨溴化鉀，并用粉末壓片機將其壓成透明的溴化鉀片;將溶于適量易揮發有機溶劑的樣品滴到溴化鉀片上，揮去溶劑后在紅外光譜儀上進行測定。

（4）紫外光譜（UV）：將樣品溶于適宜溶劑并配成適當濃度（一般20 ?g/mL），測試前先用溶劑做空白對紫外分光光度計進行調零，然后將溶液倒入石英比色皿，在400～190 nm波長下掃描，記錄吸收值。

1.2.3 ?細胞毒活性測試方法 ?對從該種國外沉香中分離得到的化合物2～6進行細胞毒活性測試，測試方法參照文獻報道的MTT[13]法，用鹽酸阿霉素溶液作為陽性對照，以人肺腺癌細胞A549、人慢性髓原白血病細胞K562、人肝癌細胞BEL、人胃癌細胞SGC和人宮頸癌細胞Hela細胞為指示瘤株。樣品活性結果以半數抑制濃度（IC50）表示，當抑制率為50%時的樣品質量濃度就是細胞毒活性的IC50值。

1.3 ?數據處理

采用Excel 2010軟件和SPSS 16軟件計算化合物2～6的細胞毒抑制活性的半數抑制濃度IC50值及標準差。

2 ?結果與分析

2.1 ?結構鑒定

化合物1：黃色固體;高分辨質譜 （+）HR- SI-MS顯示準分子離子峰m/z： 339.0397（[M+Na]+， calcd. C17H13ClNaO4 339.0395）和m/z： 341.0371 （[M+2+Na]+）的相對豐度比值約為3∶1，表明化合物含有一個氯原子，化合物的分子式為C17H13ClO4。紫外光譜上331（2.9）、229（3.5）、216（3.4） nm的吸收峰與2-（2-苯乙基）色酮類化合物的紫外吸收峰相似，表明該化合物為2-（2-苯乙基）色酮類化合物。1H NMR（500MHz， CD3OD）顯示1個單峰δH 6.10（1H， s），為2-（2-苯乙基）色酮3位質子的特征信號;最低場互相偶合的兩個質子信號δH 7.33（1H， d， J = 2.9 Hz）和δH 7.31（1H， d， J = 2.9 Hz）表明2-（2-苯乙基）色酮5位和7位或者6位和8位被取代;低場區另外一組互相偶合的質子δH 7.03（2H， d， J = 8.5 Hz）和δH6.68（2H， d， J =8.5 Hz）為對位二取代苯環的特征信號，表明2-（2-苯乙基）色酮的4位被取代;高場區δH 2.98～2.32為色酮上7和8位4個質子重疊的信號。綜上所述，可以確定該化合物是被一個氯原子和兩個羥基取代的2-（2-苯乙基）色酮。由于化合物量少，未能測得該化合物的13C NMR和2D NMR。目前已報道的氯代2-（2-苯乙基）色酮類化合物中氯原子的取代位置均在8位，綜合2-（2-苯乙基）色酮類化合物的生源關系，再與化合物6-羥基-8-氯-2-[2-（4-甲氧基苯基）乙基]色酮[14]對比1H NMR數據，發現二者的1H NMR數據非常相似（見表1），不同之處在于化合物1沒有甲氧基的信號，因此推測其4位被羥基所取代，為6-羥基-8-氯-2-[2-（4-羥基苯基）乙基]色酮，結構如圖2所示。

化合物2：黃色粉末狀;ESI-MS在m/z： 313.3[M+H]+;結合NMR譜數據推斷分子式為C18H16O5;1H NMR （500 MHz， CD3OD） δ： 6.10 （1H， s， H-3），7.37 （1H， d， J = 3.0 Hz， H-5），7.24 （1H， dd， J = 9.0， 3.0 Hz， H-7），7.46 （1H， d， J = 9.0 Hz， H-8），6.63 （1H， dd， J = 8.0， 1.9 Hz， H-6），6.75 （1H， d， J = 1.9 Hz， H-2），6.68 （1H， d， J = 8.0 Hz， H-5），3.73 （3H， s， OMe-4），2.93-3.01 （4H， m， H-7， 8）。13C NMR （125 MHz， CD3OD） δ： 171.4 （C-2），109.7 （C-3），180.5 （C-4），108.6 （C-5），156.4 （C-6），124.4 （C-7），120.4 （C-8），152.0 （C-9），125.0 （C-10），132.7 （C-1），113.0 （C-2），148.8 （C-3），146.5 （C-4），116.1 （C-5），121.8 （C-6），33.7 （C-7），37.4 （C-8），56.1 （OMe-4）。以上數據與文獻[10]報道基本一致，故鑒定該化合物2為6-羥基- 2-[2-（3-甲氧基-4-羥基苯基）乙基]色酮，結構見圖3。

化合物3：黃色粉末狀;ESI-MS在m/z： 313.3處給出[M+H]+峰;結合NMR譜數據推斷分子式為C18H16O5;1H NMR（500 MHz， CD3OD） δ： 6.05 （1H， s， H-3），7.35 （1H， s， H-5），7.10 （1H， s， H-8），7.02 （1H， d， J = 8.5， H-2， 6），6.68 （1H， d， J = 8.5， H-3， 5），2.97 （2H， m， H-7），2.92 （2H， m， H-8），4.00 （3H， s， OMe-7）。13C NMR （125 MHz， CD3OD） δ ： 170.9 （C-2），109.8 （C-3），180.1 （C-4），108.4 （C-5），146.7 （C-6），155.6 （C-7），100.8 （C-8），153.6 （C-9），117.8 （C-10），132.1 （C-1），130.4 （C-2， 6），116.3 （C-3， 5），157.0 （C-4），33.4 （C-7），37.4 （C-8），57.0 （OMe-7）。以上數據與文獻[10]報道基本一致，鑒定化合物3為6-羥基-7-甲氧基-2-[2-（4-羥基苯乙基）乙基]色酮，結構見圖3。

化合物4：白色粉末狀;ESI-MS在m/z： 319.3處給出 [M + H]+峰;結合NMR譜數據推斷分子式為C17H18O6;1H NMR （500MHz， CD3OD） δ： 6.12 （1H， s， H-3），4.56 （1H， d， J = 7.5 Hz， H-5），4.04 （1H， dd， J = 7.5， 2.3 Hz， H-6），4.01 （1H， dd， J = 4.0， 2.3 Hz， H-7），4.74 （1H， d， J = 4.0 Hz， H-8），7.23 （2H， d， J = 7.2 Hz， H-2， 6），7.27 （2H， t， J = 7.2 Hz， H-3， 5），7.18 （1H， t， J = 7.2 Hz， H-4）;3.04 （2H， t， J = 7.5 Hz， H-7），2.90-2.96 （2H， m， H-8）。13C NMR （125 MHz， CD3OD） δ： 171.2 （C-2），114.1 （C-3），181.9 （C-4），70.1 （C-5），74.0 （C-6），72.4 （C-7），66.7 （C-8），165.4 （C-9），121.8 （C-10），141.2 （C-1），129.6 （C-2， 6），129.5 （C-3， 5），127.4 （C-4），33.7 （C-7），36.3 （C-8）。以上數據與文獻[15]報道基本一致，故鑒定化合物4為沉香四醇，結構見圖3。

化合物5：黃色粉末狀;ESI-MS在m/z： 353.3 [M+H]+，結合NMR譜數據推斷分子式為C18H20O7;1H NMR （500 MHz， CD3OD） δ： 6.10 （1H， s， H-3），4.56 （1H， d， J = 7.5 Hz， H-5），4.04 （1H， dd， J = 7.5， 2.3 Hz， H-6），4.01 （1H， dd， J = 4.0， 2.3 Hz， H-7），4.74 （1H， d， J = 4.0 Hz， H-8），7.13 （2H， d， J = 8.5 Hz， H-2， 6），6.83 （2H， d， J = 8.5 Hz， H-3， 5），2.97 （2H， t， J = 7.5 Hz， H-7），2.86-2.92 （2H， m， H-8），3.75 （3H， s， OMe-4）。13C NMR （125 MHz， CD3 OD） δ： 171.4 （C-2），114.1 （C-3），181.9 （C-4），70.1 （C-5），74.0 （C-6），72.4 （C-7），66.7 （C-8），165.4 （C-9），121.7 （C-10），133.1 （C-1），130.4 （C-2， 6），114.9 （C-3， 5），159.7 （C-4），32.9 （C-7），36.6 （C-8），55.6 （OMe-4）。以上數據與文獻[15]報道基本一致，故鑒定化合物5為5α，6β，7β，8α-四羥基-2-[2-（4-甲氧基苯基）乙基]-5，6，7，8-四氫色酮，結構見圖3。

化合物6：白色粉末狀;ESI-MS在m/z： 333.3處給出[M+Na]+峰;結合NMR譜數據推斷分子式為C18H14O5;1H NMR （500MHz， DMSO-d6） δ： 6.27 （1H， s， H-3），7.27 （1H， d， J = 3.0 Hz， H-5），7.22 （1H， dd， J = 8.9， 3.0 Hz， H-7），7.53 （1H， d， J = 8.9 Hz， H-8），7.29 （1H， brs， H-2），6.79 （1H， d， J = 7.7 Hz， H-5'），7.12 （1H， brd， J = 7.7 Hz， H-6'），7.55 （1H， d， J = 16.0 Hz， H-7），6.96 （1H， d， J = 16.0 Hz， H-8），3.83 （3H， s， OMe-3）。13C NMR （125 MHz， DMSO-d6） δ ： 162.6 （C-2），107.9 （C-3），176.8 （C-4），107.7 （C-5），149.1 （C-6），122.8 （C-7），119.3 （C-8），154.8 （C-9），124.5 （C-10），128.7 （C-1），110.7 （C-2），148.2 （C-3），149.2 （C-4），117.0 （C-5），122.6 （C-6），136.9 （C-7），115.8 （C-8），55.7 （OMe-3）。以上數據與文獻[10]報道基本一致，故鑒定化合物6為6-羥基-2-[2-（3-甲氧基-4-羥基苯基）乙烯基]色酮，結構見圖3。

3 ?討論

本研究通過對一種國外沉香的2-（2-苯乙基）色酮類化合物的研究，從其乙醇提取物的乙酸乙酯萃取部位中分離鑒定了6個化合物，包括1個新的含氯取代的2-（2-苯乙基）色酮（1），2個fidersia型2-（2-苯乙基）色酮（2和3），2個5，6，7，8-四氫-2-（2-苯乙基）色酮（4和5）和1個2-（2-苯乙烯基）色酮（6）。本文從該國外沉香中分離鑒定出2-（2-苯乙基）色酮類化合物，其中包含4種具有代表性的2-（2-苯乙基）色酮類型。表明該國外沉香與其他沉香屬植物所產沉香中2-（2-苯乙基）色酮類型基本一致。

據文獻對沉香中2-（2-苯乙基）色酮類化合物的細胞毒活性報道，fidersia型2-（2-苯乙基）色酮類化合物對人胃癌細胞SGC-7901、人慢性髓原白血病細胞K562、人肝癌細胞BEL-7402具有一定的抑制活性[16];含氯取代的5，6，7，8-四氫-2-（2-苯乙基）色酮類化合物具有一定的人胃癌細胞SGC-7901抑制活性[17]。

本研究對化合物2～6的細胞毒活性測試結果顯示，化合物6對5株人體腫瘤細胞均表現出一定抑制活性，其中對人慢性髓原白血病細胞K562和人肝癌細胞BEL-7402具有顯著抑制活性，半數抑制濃度（IC50）分別為2.87、4.75 μg/mL，化合物4無明顯活性。化合物2、3、5對5株人體腫瘤細胞表現出中等活性，半數抑制濃度（IC50）范圍為9.91～45.38 μg/mL。據文獻報道，2-（2-苯乙烯基）色酮類化合物具有較好的細胞毒活性[18]。在后續工作中，筆者將對該國外沉香中分離得到其他2-（2-苯乙基）色酮類化合物開展進一步活性篩選研究。

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