冠脈內(nèi)注射尼可地爾對(duì)急診PCI無復(fù)流及心功能影響的臨床研究

李靜靜　李臣文　李兆欣　朱勤偉　鄭琳琳

【摘要】 目的：研究冠脈內(nèi)注射尼可地爾能否預(yù)防和解除急診PCI術(shù)中無復(fù)流現(xiàn)象。方法：入選行急診PCI的患者192例，隨機(jī)分為尼可地爾預(yù)防組和非預(yù)防組，每組96例。預(yù)防組介入術(shù)前冠脈內(nèi)注射5 ml 0.9%氯化鈉注射液稀釋后的尼可地爾2 mg，非預(yù)防組介入術(shù)前冠脈內(nèi)注射

5 ml 0.9%氯化鈉注射液。觀察兩組術(shù)中無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率。預(yù)防組發(fā)生無復(fù)流的患者術(shù)中隨機(jī)分為干預(yù)A組和非干預(yù)A組兩組，分別冠脈內(nèi)注射尼可地爾和0.9%氯化鈉注射液。非預(yù)防組發(fā)生無復(fù)流的患者術(shù)中隨機(jī)分為干預(yù)B組和非干預(yù)B組，分別冠脈內(nèi)注射尼可地爾和0.9%氯化鈉注射液。比較觀察兩亞組治療無復(fù)流成功率。結(jié)果：預(yù)防組術(shù)中發(fā)生無復(fù)流6例，少于非預(yù)防組的14例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。各亞組無復(fù)流的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與無復(fù)流的發(fā)生相關(guān)的因素有性別（男性）、血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、術(shù)前心功能Killip分級(jí)差（r=0.61、0.72、0.86、0.77、0.56，P<0.05）。結(jié)論：冠脈內(nèi)注射尼可地爾可預(yù)防急診PCI術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生，但是不能解除無復(fù)流現(xiàn)象。

【關(guān)鍵詞】 冠脈內(nèi)注射; 尼可地爾; 無復(fù)流

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.13.003 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2019）13-000-03

Research on No-reflow Phenomenon and Cardiac Function during Emergency PCI after Injection of Nicorandil in Coronary Artery/LI Jingjing，LI Chenwen，LI Zhaoxin，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（13）：-9

【Abstract】 Objective：To study whether Nicorandil can prevent and relieve no-reflow in emergency PCI after injection of Nicorandil in coronary artery.Method：The PCI was made in 192 patients.All the selected patients were randomly divided into Nicorandil prevention group and no-Nicorandil prevention group，96 cases in each group.In the Nicorandil group，2 mg Nicorandil diluted by 5 ml 0.9% Sodium Chloride Injection was infused to coronary artery before PCI.In the no-Nicorandil prevention group，5 ml 0.9% Sodium Chloride Injection was infused to coronary artery before PCI.The incidence of no-reflow phenomenon in both groups was observed.Patients with no-reflow in the Nicorandil prevention group were randomly divided into Nicorandil intervention group and no-Nicorandil intervention group.Nicorandil and 0.9% Sodium Chloride Injection were injected into the coronary artery respectively.Patients with no-reflow in the no-Nicorandil prevention group were randomly divided into Nicorandil intervention group and no-Nicorandil intervention group too，Nicorandil and 0.9% Sodium Chloride Injection were injected into the coronary artery respectively.Observe the success rate of reversing no-reflow in two groups.Result：There were 6 cases of no-reflow in prevention group，less than 14 cases of no-nicorandil prevention group（P<0.05）.There was no statistical difference in the incidence of no-reflow among the subgroups（P>0.05）.The related factors of no-reflow were sex（male），history of blood pressure，history of diabetes mellitus，history of smoking，Killip grading difference of preoperative cardiac function（r=0.61，0.72，0.86，0.77，0.56，P<0.05）.Conclusion：Injection of nicorandil in coronary artery can prevent no-reflow in emergency PCI.But nicorandil can not reverse no-reflow.

【Key words】 Injection in coronary artery; Nicorandil; No-reflow

First-authors address：Weifang Traditional Chinese Medicine Hospital，Weifang 261041，China

目前，急診PCI手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，手術(shù)中出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象概率明顯高于擇期PCI，本文探究冠脈內(nèi)注射尼卡迪爾對(duì)急診PCI無復(fù)流及心功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2014年10月-2016年10月在筆者所在醫(yī)院急救中心行急診PCI患者192例，均為符合急性冠脈綜合征標(biāo)準(zhǔn)的住院患者。采用雙盲法（術(shù)者及患者對(duì)患者分組及藥物是否含有尼可地爾不清楚）將入選患者隨機(jī)分為預(yù)防組和非預(yù)防組，每組96例。將預(yù)防組和非預(yù)防組中所有發(fā)生無復(fù)流的患者分為干預(yù)組和非干預(yù)組。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

1.2 方法

患者穿刺橈動(dòng)脈或右側(cè)股動(dòng)脈成功后，置入動(dòng)脈鞘管，經(jīng)鞘管內(nèi)注入肝素，確保ACT在300～350 s。經(jīng)左右冠狀動(dòng)脈造影后，預(yù)防組經(jīng)指引導(dǎo)管冠脈內(nèi)推注用生理鹽水5 ml稀釋后的尼可地爾（生產(chǎn)廠家：北京四環(huán)科寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120069）2 mg，非預(yù)防組經(jīng)指引導(dǎo)管冠脈內(nèi)推注生理鹽水5 ml，均在2 min內(nèi)注入待處理的冠脈，之后手術(shù)均正常進(jìn)行。狹窄程度用定量冠狀動(dòng)脈造影分析系統(tǒng)（QCA）測(cè)量，TIMI血流0～2級(jí)為無復(fù)流，TIMI血流3級(jí)為正常血流。

將預(yù)防組無復(fù)流患者隨機(jī)分為兩亞組，干預(yù)A組發(fā)生無復(fù)流后立即冠脈內(nèi)注射5 ml生理鹽水稀釋后的尼可地爾4 mg，同時(shí)冠脈內(nèi)應(yīng)用生理鹽水5 ml稀釋后的硝酸甘油200 μg、生理鹽水5 ml稀釋后的替羅非班0.5 mg;非干預(yù)A組發(fā)生無復(fù)流后不加用尼可地爾，其余藥物注射劑量同干預(yù)A組。

在非預(yù)防組發(fā)生無復(fù)流的患者隨機(jī)分為兩亞組，干預(yù)B組發(fā)生無復(fù)流后立即冠脈內(nèi)注射5 ml生理鹽水稀釋后的尼可地爾4 mg，同時(shí)冠脈內(nèi)應(yīng)用生理鹽水5 ml稀釋后的硝酸甘油200 μg、生理鹽水5 ml稀釋后的替羅非班0.5 mg;非干預(yù)B組發(fā)生無復(fù)流后不加用尼可地爾，其余藥物注射劑量同干預(yù)B組。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較預(yù)防組和非預(yù)防組無復(fù)流發(fā)生率。（2）將預(yù)防組和非預(yù)防組中所有發(fā)生無復(fù)流的患者分為干預(yù)組和非干預(yù)組后，比較觀察干預(yù)A組和非干預(yù)A組治療無復(fù)流成功率，以及觀察干預(yù)B組和非干預(yù)B組兩組治療無復(fù)流成功率。（3）評(píng)價(jià)預(yù)防組和非預(yù)防組的術(shù)前與術(shù)后心功能，觀察冠脈內(nèi)應(yīng)用尼可地爾對(duì)急癥PCI患者心功能的影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件包，計(jì)量資料以（x±s）表示。連續(xù)性變量采用Pearson相關(guān)性分析。對(duì)正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)防組和非預(yù)防組無復(fù)流發(fā)生情況比較

預(yù)防組術(shù)中發(fā)生無復(fù)流6例，非預(yù)防組術(shù)中發(fā)生無復(fù)流14例，預(yù)防組無復(fù)流發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2 尼可地爾干預(yù)對(duì)各亞組無復(fù)流發(fā)生情況比較

發(fā)生無復(fù)流的預(yù)防組患者中，干預(yù)A組和非干預(yù)A組各

3例，干預(yù)A組經(jīng)用藥后冠脈血流恢復(fù)正常血流的共3例，非干預(yù)A組共2例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。發(fā)生無復(fù)流的非預(yù)防組患者中，干預(yù)B組和非干預(yù)B組各7例，干預(yù)B組經(jīng)用藥后冠脈血流恢復(fù)正常血流的共6例，非干預(yù)B組共5例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.3 預(yù)防組和非預(yù)防組術(shù)后發(fā)生心功能下降情況比較

預(yù)防組心功能下降5例，非預(yù)防組心功能下降17例，預(yù)防組心功能下降率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.4 與無復(fù)流發(fā)生相關(guān)的因素

與無復(fù)流發(fā)生相關(guān)的因素有性別（男性）、血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、術(shù)前心功能Killip分級(jí)差（r=0.61、0.72、0.86、0.77、0.56，P<0.05）;與再灌注時(shí)間、年齡無明顯相關(guān)（r=0.11、0.15，P>0.05）。

3 討論

急診PCI手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高、并發(fā)癥多，尤其是手術(shù)中出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象的概率明顯高于擇期PCI，無復(fù)流發(fā)生的主要機(jī)制總結(jié)為主要有內(nèi)皮損傷相關(guān)因素、微血栓相關(guān)因素及血管痙攣等。（1）內(nèi)皮損傷因素。狹窄或閉塞血管內(nèi)皮缺氧、PCI術(shù)中反復(fù)的導(dǎo)絲刺激血管內(nèi)壁和球囊擴(kuò)張等冠脈內(nèi)器械操作，導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，破壞了冠脈血管結(jié)構(gòu)或功能，炎癥因子大量釋放，導(dǎo)致冠脈血流緩慢。心肌收縮功能減退，遠(yuǎn)端微循環(huán)阻力增高，都可以造成無復(fù)流。當(dāng)血管內(nèi)皮受損后，vWF釋放到血漿或血管內(nèi)皮下，血液中的vWF水平明顯增高，通過與血小板糖蛋白因子和膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，介導(dǎo)血小板的黏附和聚集，從而引起微血管的栓塞[1]。損傷后的內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)于缺血再灌注過程中所產(chǎn)生的大量氧自由基的清除能力急劇下降，而大量氧自由基的堆積則進(jìn)一步導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[2]。（2）微血栓相關(guān)機(jī)制。冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)梗死相關(guān)動(dòng)脈內(nèi)血栓負(fù)荷重時(shí)，常首先應(yīng)用血栓抽吸導(dǎo)管負(fù)壓抽吸，抽吸出的物質(zhì)肉眼所見大多為血栓、膽固醇結(jié)晶泡沫樣物質(zhì)。冠脈血管再通后，循環(huán)中的中性粒細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生黏附，炎癥反應(yīng)加劇，中性粒細(xì)胞沿血管內(nèi)皮細(xì)胞附壁滾動(dòng)，激活的中性粒細(xì)胞可以通過產(chǎn)生氧自由基、蛋白水解酶、花生四烯酸等損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使微血管血流受損[3]。中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)可增加血液黏度，增加無復(fù)流發(fā)生術(shù)前患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是直接PCI術(shù)后冠脈造影無復(fù)流發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。

（3）血管痙攣。PCI術(shù)中，球囊或支架對(duì)血管壁的擴(kuò)張牽扯、血管再通后灌注壓的突然增加、血栓碎裂和血小板脫顆粒釋放縮血管因子等都會(huì)引起血管痙攣，導(dǎo)致冠脈血流減少[5]。

尼可地爾有雙重作用，分別為開放K+-ATP通道和硝酸酯類的血管擴(kuò)張作用，這兩種作用對(duì)急性冠脈綜合征患者PCI相關(guān)性無復(fù)流均有預(yù)防和改善作用。（1）作為K+-ATP通道開放劑，尼可地爾可以開放血管平滑肌上的K+-ATP通道，增加K+的細(xì)胞內(nèi)流出，使線粒體膜去極化，抑制Ca2+流入，減少鈣超載，而降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，線粒體功能得以恢復(fù)，腺苷三磷酸的生成增多，從而緩解缺血對(duì)機(jī)體的損傷。Ca2+流入減少，細(xì)胞膜超極化，動(dòng)作電位時(shí)程縮短，使再灌注部位心肌早期和晚期后除極化減少，減少心律失常的發(fā)生。Ca2+內(nèi)流減少，冠狀動(dòng)脈微血管擴(kuò)張，對(duì)抗血管痙攣，降低微血管阻力，減少無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生[6]。缺血后再灌注導(dǎo)致大量氧自由基突然釋放，導(dǎo)致鈣超載和降低鈣收縮蛋白的反應(yīng)性，尼可地爾可以通過減少鈣超載，清楚自由基，減輕及中斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[7]。（2）作為含硝酸基的硝酸酯類化合物，尼可地爾具有擴(kuò)張血管的作用。其代謝產(chǎn)生的一氧化氮，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使心肌內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷生成增加，可以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加狹窄的冠狀動(dòng)脈血流量，對(duì)抗冠脈痙攣，防止無復(fù)流。陳清杰等[8]Meta分析表明，尼可地爾作為輔助治療AMI的藥物，可改善患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，改善患者預(yù)后，降低心臟不良事件發(fā)生率、再入院率及病死率。

在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)前預(yù)先應(yīng)用尼可地爾處理，術(shù)中ST段最大抬高程度顯著降低，術(shù)后ST段下降幅度顯著增加[9]，說明尼可地爾有使心肌缺血預(yù)適應(yīng)的作用，從而增加心肌對(duì)術(shù)中操作引起的血流中斷的耐受能力，減少無復(fù)流發(fā)生。

本試驗(yàn)采用注射用尼可地爾冠脈內(nèi)靶向注射，顯著提高無復(fù)流易發(fā)部位的局部血藥濃度，避免全身應(yīng)用大劑量的副作用，到達(dá)靶部位的時(shí)間縮短，而且可以根據(jù)實(shí)際效果，快速調(diào)整用藥劑量及次數(shù)。本試驗(yàn)采用已得到靜脈注射安全性廣泛認(rèn)可的藥物尼可地爾，在介入過程中進(jìn)行罪犯血管的靶向注射，操作簡(jiǎn)單迅速，治療效果確切，值得大規(guī)模推廣試驗(yàn)，對(duì)減少手術(shù)并發(fā)癥，提高急性冠脈綜合征患者的生存率有較好的幫助。

尼可地爾作為一種改善冠心病患者微循環(huán)常用藥物，其臨床效果肯定，副作用小。另尼可地爾作為一種ATP敏感鉀通道（KATP）激活劑，可以保護(hù)微血管，使心肌在缺血/再灌注期避免或減少不可逆性損失。微循環(huán)障礙是無復(fù)流的主要原因之一，將尼可地爾在冠脈內(nèi)注射，作用迅速直接，可即刻減輕術(shù)中微循環(huán)障礙，從而減少無復(fù)流發(fā)生率。目前對(duì)此進(jìn)行的研究較少，本試驗(yàn)研究結(jié)果肯定，術(shù)前冠脈內(nèi)應(yīng)用尼可地爾降低急診PCI無復(fù)流發(fā)生率，促進(jìn)心功能恢復(fù)，從而減少急診PCI死亡率，臨床應(yīng)用前景廣泛。

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