伊馬替尼、尼洛替尼和達沙替尼對慢性粒細胞白血病慢性期的臨床分析

陳鋒文　何宏梅

【摘要】 目的：探討伊馬替尼、尼洛替尼和達沙替尼對慢性粒細胞白血病慢性期的臨床效果情況。方法：分析廣東省化州市人民醫院2013年2月-2016年2月收治的慢性粒細胞白血病患者78例臨床資料，依據治療藥物不同進行分組，治療Ⅰ組（伊馬替尼治療）22例，治療Ⅱ組（尼洛替尼治療）30例，治療Ⅲ組（達沙替尼治療）26例。觀察三組慢性粒細胞白血病患者不同時間點完全細胞遺傳緩解率（CCyR）、完全血液學緩解率（CHR）、分子生物學緩解率（MMR）、不良反應情況。結果：三組患者CHR比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療18個月時，治療Ⅱ組、治療Ⅲ組患者MMR均高于治療Ⅰ組，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療6、18個月時，治療Ⅱ組、治療Ⅲ組患者CCyR均高于治療Ⅰ組，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療Ⅱ組、治療Ⅲ組患者頭痛、嘔吐、水腫發生率均低于治療Ⅰ組，差異均有統計學意義（P<0.05）;三組患者血小板減少癥、嗜中性粒細胞減少發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：尼洛替尼和達沙替尼治療慢性粒細胞白血病患者，CCyR和MMR改善效果更加明顯，值得臨床推廣應用。

【關鍵詞】 伊馬替尼; 尼洛替尼; 達沙替尼; 慢性粒細胞白血病慢性期

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.10.007 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）10-00-03

The Clinical Analyzing of Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase by Imatinib，Nilotinib and Dasatinib/CHEN Fengwen，HE Hongmei.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（10）：-17

【Abstract】 Objective：To approach clinical result of chronic myeloid leukemia in chronic phase by Imatinib，Nilotinib and Dasatinib.Method：The 78 cases clinical data of chronic myeloid leukemia in the people hospital Guangdong province Huazhou city from February 2013 to February 2016 were analyzed，the patients were divided into three groups by different treatment drug，treatment group Ⅰ（22 cases，Imatinib treatment），treatment group Ⅱ（30 cases，Nilotinib treatment） and treatment group Ⅲ（26 cases，Dasatinib treatment）.The CCyR，CHR，MMR，adverse reactions of three group chronic myeloid leukemia in different time were detected.Result：The CHR of three group were compared，the differences were no statistical significance（P>0.05）;at treatment of 18 months，the MMR of treatment group Ⅱ，treatment group Ⅲ were higher than treatment group Ⅰ，the differences were statistically significant（P<0.05）.At 6 and 18 months of treatment，CCyR of treatment group Ⅱ and treatment group Ⅲ were higher than those of treatment group Ⅰ，with statistical significance（P<0.05）.The headache，vomit，edema rate of treatment group Ⅱ，treatment group Ⅲ patients were lower than those of treatment group Ⅰ，the differences were statistical significant（P<0.05）.The thrombocytopenia，neutrophils rate of three group patients were compared，the differences were no statistical significance（P>0.05）.Conclusion：The chronic myeloid leukemia patients by Nilotinib and Dasatinib，improving result of CCyR and MMR is obviously，it is worth to be used.

【Key words】 Imatinib; Nilotinib; Dasatinib; Chronic myeloid leukemia in chronic phase

First-authors address：The Peoples Hospital in Huazhou City，Huazhou 525100，China

慢性粒細胞白血病起源于造血干細胞，其不斷激活斷點簇集區-艾貝爾遜白血病毒酪氨酸激酶，形成惡性骨髓增殖[1-2]。其典型特征是費城染色體、斷點簇集區-艾貝爾遜白血病毒蛋白，可以活化下游多個信號轉導通路，促進白血病細胞增殖、凋亡[3-4]。伊馬替尼作為一線治療慢性粒細胞白血病藥物，其屬于酪氨酸激酶抑制劑[5]。隨著醫藥技術不斷進步，酪氨酸激酶抑制劑不斷發展，慢性粒細胞白血病臨床效果也在不斷提高。筆者通過分析廣東省化州市人民醫院2013年2月-2016年2月收治的慢性粒細胞白血病慢性期患者78例臨床資料，擬探討伊馬替尼、尼洛替尼和達沙替尼對慢性粒細胞白血病慢性期的臨床效果，現將結果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣東省化州市人民醫院2013年2月-2016年2月收治的慢性粒細胞白血病慢性期患者78例臨床資料進行分析，入選標準：慢性粒細胞白血病慢性期診斷標準參照《中國慢性髓性白血病診斷與治療指南（2016年版）》標準，即外周血嗜堿粒細胞比例小于20%，原始細胞比例<15%，骨髓增生現象明顯[6];通過酪氨酸激酶抑制劑進行治療，對其隨訪時間>18個月，呈現Ph陰性。排除標準：既往有酪氨酸激酶抑制劑治療史患者，非慢性期患者。依據治療藥物不同進行分組，治療Ⅰ組22例，男13例，女9例;年齡20～69歲，平均（38.4±10.6）歲;Sokal評分：低危10例，中危10例，高危2例。治療Ⅱ組30例，男17例，女13例;年齡21～68歲，平均（37.5±11.8）歲，Sokal評分：低危12例，中危13例，高危5例。治療Ⅲ組26例，男14例，女12例;年齡24～67歲，平均（37.1±11.2）歲;Sokal評分：低危11例，中危11例，高危4例。三組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

治療Ⅰ組給予伊馬替尼（瑞士諾華制藥有限公司，批號：S0167）初始劑量400 mg/d，1次/d，當發生耐藥癥狀，增加劑量達到600～800 mg/d，1次/d，如果達到800 mg/d仍然耐藥，給予尼洛替尼或者達沙替尼（用藥量參照Ⅱ組、Ⅲ組）進行治療，1次/d，治療后Ⅰ組患者最終均無換藥治療。

治療Ⅱ組給予尼洛替尼（瑞士諾華制藥有限公司，批號：AMN108）治療，300 mg/d，1次/d，服藥前禁食2 h，服藥之后禁食1 h，當發生耐藥時，增加劑量達到600 mg/d，1次/d。

治療Ⅲ組給予達沙替尼（江蘇正大天晴藥業有限公司，批號：130205）治療，100 mg/d，1次/d。

上述三組如果發生不良反應，停止用藥。三組患者連續治療18個月。

1.3 觀察指標

觀察三組慢性粒細胞白血病慢性期患者不同時間點完全細胞遺傳緩解率（CCyR）、完全血液學緩解率（CHR）和分子生物學緩解率（MMR）情況，完全細胞遺傳緩解是指通過臨床治療后骨髓中未發現Ph（+）細胞[7-8];完全血液學緩解是指患者外周血白細胞（WBC）<10×109/L，血小板（PLT）<450×109/L，WBC分類中無幼稚細胞，無白血病的臨床癥狀和體征[9-10];分子生物學緩解是指骨髓RT-PCR，bcr-abl/abl<5[11-12]。不同時間點為治療后3、6、18個月。

觀察三組慢性粒細胞白血病慢性期患者不良反應情況。主要觀察頭痛、嘔吐、水腫、血小板減少癥、嗜中性粒細胞減少。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者不同時間點CcyR、CHR、MMR比較

治療3、6、18個月，治療Ⅱ組和治療Ⅲ組與治療Ⅰ組的CHR比較，差異均無統計學意義（字2=1.835、1.907，P>0.05;字2=0.953、0.967，P>0.05;字2=2.063、2.057，P>0.05）。治療18個月時，治療Ⅱ組、治療Ⅲ組MMR均高于治療Ⅰ組（字2=6.847、20.682，P<0.05）;治療6、18個月時，治療Ⅱ組和治療Ⅲ組CcyR均高于治療Ⅰ組（字2=16.735、10.196，P<0.05;字2=17.428、18.163，P<0.05），差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 三組患者不良反應情況比較

治療Ⅱ組、治療Ⅲ組患者頭痛、嘔吐、水腫發生率均低于治療Ⅰ組，差異均有統計學意義（字2=18.746、19.018、18.746，P<0.05;字2=18.746、19.018、18.746，P<0.05）。治療Ⅱ組和治療Ⅲ組與治療Ⅰ組的血小板減少癥、嗜中性粒細胞減少發生率比較，差異無統計學意義（字2=2.675、3.187，P>0.05;字2=3.196、3.028，P>0.05），見表2。

3 討論

慢性粒細胞白血病屬于粒系細胞增殖為特征的血液系統惡性疾病，起源于骨髓造血干細胞[13-14]。其按照病情的進展，可以分為慢性期、急性期和加速期，起初患者多處于慢性期，但是如果進展到急性期和加速期，患者病情會劇烈的變化，嚴重的影響預后水平，同時隨著病情不斷發展，也會出現低熱、乏力、腹脹、肝臟、脾臟腫大等一系列的臨床表現[15-16]。

筆者通過分析廣東省化州市人民醫院2013年2月-2016年2月收治的慢性粒細胞白血病患者78例臨床資料，依據治療藥物不同進行分組，治療Ⅰ組22例，治療Ⅱ組30例，治療Ⅲ組26例。治療Ⅰ組中伊馬替尼可以對酪氨酸激酶進行特異性的抑制，屬于第一代酪氨酸激酶抑制劑，主要是對斷點簇集區-艾貝爾遜白血病毒酪氨酸激酶信號傳統通路進行抑制，競爭性的抑制ATP和酪氨酸蛋白結合，阻止酪氨酸激酶磷酸化，抑制融合基因增殖，完成整個靶向治療過程。伊馬替尼不會對正常的細胞增殖造成影響，其抑制作用具有特異性[17-18]。治療Ⅱ組中尼洛替尼屬于第二代酪氨酸激酶抑制劑，可以和酪氨酸激酶結合，結合的親和力高于伊馬替尼近30倍，抑制各個細胞系中的BCR-ABL發生磷酸化，并且對于一些耐藥的病例有很好的效果[19]。治療Ⅲ組中達沙替尼屬于強效BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑，在分子結構上有別于伊馬替尼，和ABL激酶結構域中的非活化構象和活化構象均可以結合。達沙替尼常被用在初次發作的CML-CP中，提高了治療效率。在慢性粒細胞性白血病中，早期細胞遺傳學和分子生物學反應對于患者遠期療效具有重要的意義和價值。通過比較結果表明，三組患者CHR比較，差異無統計學意義，治療18個月時，治療Ⅱ組、治療Ⅲ組患者MMR均高于治療Ⅰ組，治療6、18個月時，治療Ⅱ組、治療Ⅲ組患者均高于治療Ⅰ組，治療Ⅱ組、治療Ⅲ組患者頭痛、嘔吐、水腫發生率均低于治療Ⅰ組，提示尼洛替尼和達沙替尼在控制CCyR和MMR效果均優于伊馬替尼，同時頭痛、嘔吐、水腫發生率也低于伊馬替尼治療的患者，安全性較高。

綜上所述，尼洛替尼和達沙替尼治療慢性粒細胞白血病患者，CCyR和MMR改善效果更加明顯，值得臨床推廣應用。

參考文獻

[1]龐迎旭.伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病近期療效觀察及安全性分析[J].慢性病學雜志，2018，19（6）：719-720.

[2] Jorge E，Giuseppe S，Hagop M，et al.Final 5-year study results of DASISION：the dasatinib versus imatinib study in treatment-naive cronic myeloid leukemia patients trial[J].J Clin Oncol，2016，34（20）：2334-2340.

[3]丁卓玲，鄧明鳳.初發慢性粒細胞白血病采用甲磺酸伊馬替尼治療臨床檢驗觀察[J].湖北中醫藥大學學報，2016，18（4）：109-111.

[4] Hughes T P，Saglio，Quintascardama A，et al.BCR-ABL1 mutation development during first-line treatment with dasatinib or imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase[J].Leukemia，2015，29（9）：1832-1838.

[5]馬永華，張開金，劉桂圓，等.使用伊馬替尼治療的慢性粒細胞白血病患者的生命質量影響因素分析[J].上海交通大學學報，2016，36（7）：1059-1062.

[6]中華醫學會血液學分會.中國慢性髓性白血病診斷與治療指南（2016年版）[J].中華血液學雜志，2016，37（8）：633-639.

[7]王慧睿，郭淑利，李波，等.伊馬替尼和達沙替尼治療初發慢性粒細胞白血病慢性期患者療效觀察[J].新鄉醫學院學報，2018，35（6）：495-497，501.

[8] Zhuang Q，MAO W，XU P，et al.Identification of differential genes expression profiles and pathways of bone marrow mesenchymal stem cells of adolescent idiopathic scoliosis patients by microarray and Integrated gene network analysis[J].Spine，2016，41（10）：840-855.

[9]汪玉芳，柯善棟，柯金勇，等.慢性粒細胞白血病患者使用伊馬替尼早期治療前后CFLI-1表達水平變化及其臨床意義[J].貴州醫藥，2018，42（5）：560-562.

[10] Ju H Q，Zhan G，Huang A，et al.ITD mutation in FLT3 tyrosine kinase promotes warburg effect and renders therapeutic sensitivity to glycolytic inhibition[J].Leukemia，2017，31（10）：2143-2150.

[11] Hanfstein B，Müller M C，Hehlmann R，et al.Early molecular and cytogenetic response is predictive for long-term progression-free and overall survival in chronic myeloidleu kemia（CML）[J].Leukemia，2012，26（9）：2096-2102.

[12] Xia H G，Najafov A，Geng J，et al.Degradation of HK2 by chaperone-mediated autophagy promotes metabolic catastrophe and cell death[J].

J Cell Biol，2015，210（5）：705-716.

[13]蔣明，陳文聰，鄭多.BCR-ABL融合基因在慢性粒細胞白血病臨床診治中的研究進展[J].中南醫學科學雜志，2016，44（3）：356-360.

[14] Zhang H N，Yang L，Ling J Y，et al.Systematic identification of arsenic-binding proteins reveals that hexokinase-2 is inhibited by arsenic[J].Proc Natl Acad Sci USA，2015，112（49）：15084-15089.

[15]吳薇，韓瑞玲，張力，等.RQ-PCR在慢性粒細胞白血病細胞BCR-ABL融合基因檢測中的應用[J].檢驗醫學與臨床，2016，13（22）：3133-3134.

[16]胡敏，袁凱鋒，李曉明，等.伊馬替尼、尼洛替尼和達沙替尼對慢性粒細胞白血病慢性期患者的臨床療效[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32（6）：511-513.

[17]白曉川，劉芳芳.甲磺酸伊馬替尼治療慢性髓細胞白血病的臨床療效[J].寧夏醫科大學學報，2017，39（3）：313-315.

[18]薛磊，楊會志，王興兵，等.尼洛替尼與伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病早期臨床療效比較[J].安徽醫學，2018，39（8）：944-947.

[19]荊凌華，劉松年，馬利敏，等.尼洛替尼和伊馬替尼對慢性粒細胞白血病表達譜的影響[J].中國現代醫學雜志，2018，28（19）：28-33.