結(jié)締組織病合并真菌性食管炎42例臨床分析及文獻(xiàn)回顧

戴逸君　嚴(yán)青　高飛　林禾

【摘要】 目的：探討結(jié)締組織病合并真菌性食管炎的臨床特征、易患因素及治療情況。方法：回顧性分析福建省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2005年1月-2018年10月住院的42例結(jié)締組織病合并真菌性食管炎患者的臨床資料，分別隨機(jī)選取同期確診為真菌性食管炎的非結(jié)締組織病患者40例及未合并真菌性食管炎的結(jié)締組織病患者40例作為對(duì)照組。分析臨床特點(diǎn)。結(jié)果：與非結(jié)締組織病的真菌性食管炎相比，結(jié)締組織病合并真菌性食管炎的患者中無癥狀者所占比例明顯較多（分別為64.3% 和20.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;Ⅲ～Ⅳ級(jí)食管炎的比例明顯較高（分別為52.4%和27.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026）;相同治療時(shí)間下，真菌性食管炎的治愈率也較低。與未合并真菌性食管炎的結(jié)締組織病患者相比較，合并真菌性食管炎的結(jié)締組織病患者，其激素劑量明顯較高，分別為強(qiáng)的松[（22.77±2.30）mg/d和（15.83±2.01）mg/d]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029）。結(jié)論：結(jié)締組織病合并真菌性食管炎常無明顯癥狀，但病情相對(duì)較重。激素劑量高的結(jié)締組織病患者，發(fā)生真菌性食管炎的風(fēng)險(xiǎn)增加。治療上需要足療程甚至適當(dāng)延長(zhǎng)療程。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)締組織病; 真菌性食管炎; 激素

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.10.076 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2019）10-0-04

Clinical Analysis and Literature Review of 42 Cases of Connective Tissue Disease Complicated with Mycotic Esophagitis/DAI Yijun，YAN Qing，GAO Fei，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（10）：157-160

【Abstract】 Objective：To analyze the clinical features，risk factor and outcome of connective tissue disease complicated with mycotic esophagitis.

Method：Forty-two connective tissue disease complicated with mycotic esophagitis patients in Department of Rheumatology and Immunology，F(xiàn)ujian Provincial Hospital from January 2005 to October 2018 were retrospectively analyzed.Forty mycotic esophagitis without connective tissue disease patients and forty connective tissue disease patients without mycotic esophagitis were enrolled as control groups.The clinical characters were analyzed.Result：In connective tissue disease complicated with mycotic esophagitis group，the ratio of asymptotic patients were significantly higher than mycotic esophagitis without connective tissue disease group（64.3% vs 20.0%，retrospectively），the difference was statistically significant（P<0.001）;while the ratio of grade Ⅲ～Ⅳesophagitis were significantly higher（52.4% vs 27.5%，retrospectively），the difference was statistically significant（P=0.026）.The cure rate was lower than mycotic esophagitis without connective tissue disease group under the same therapy period.Compared with patients with connective tissue disease but without mycotic esophagitis，the prednisone dosage in connective tissue disease complicated with mycotic esophagitis group was significantly higher，which was （22.77±2.30）mg/d and （15.83±2.01）mg/d，

retrospectively，and the difference was statistically significant（P=0.029）.Conclusion：Connective tissue disease complicated with mycotic esophagitis is often asymptomatic but in a worse situation.For connective tissue disease patients receiving high dosage of steroid，the risk of mycotic esophagitis is increased.The treatment period should be adequate or even longer.

【Key words】 Connective tissue disease; Mycotic esophagitis; Corticosteroid

First-authors address：Fujian Provincial Hospital，F(xiàn)uzhou 350001，China

真菌性食管炎是指食管感染真菌所致的炎癥。其主要致病菌是白色念珠菌，為條件致病菌，在人體因各種原因?qū)е旅庖吡ο陆祷蚓何蓙y時(shí)，則可能侵犯機(jī)體造成機(jī)會(huì)性感染[1]。在免疫力正常的人群中，真菌性食管炎的發(fā)病率為1%～6%，而在免疫功能受損人群中其發(fā)病率可高達(dá)40%[2]。真菌性食管炎常伴有食管的充血、水腫、潰瘍、糜爛、偽膜形成等表現(xiàn)，組織涂片或活檢可見孢子或菌絲[3]。其臨床表現(xiàn)多樣，包括惡心、嘔吐、咽部異物感、吞咽困難、胸骨后不適等，也有相當(dāng)一部分患者沒有特殊癥狀。結(jié)締組織病（connective tissue disease，CTD）的患者本身存在免疫系統(tǒng)的紊亂，且多長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑等藥物，處于免疫抑制狀態(tài)，是發(fā)生真菌性食管炎的高危人群。近年來，由于內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)展，激素、免疫抑制劑及廣譜抗生素等藥物的應(yīng)用增多，真菌性食管炎的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)[4]。但由于其臨床表現(xiàn)不特異，甚至部分患者可能沒有任何癥狀，因而在臨床上常未能引起重視，相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道也較少。本文將回顧性分析結(jié)締組織病合并真菌性食管炎患者的臨床特征、病變嚴(yán)重程度、易患因素及治療情況，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期對(duì)結(jié)締組織病并發(fā)真菌性食管炎的臨床診斷和治療提供幫助，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2005年1月-2018年10月于筆者所在醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的結(jié)締組織病患者，同時(shí)確診合并真菌性食管炎的42例為研究對(duì)象，進(jìn)行回顧性分析。男女比例為1∶9.5。發(fā)病年齡20～64歲;其中11例（26.19%）伴有口腔真菌感染。入選病例中，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎12例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡11例，干燥綜合征6例，系統(tǒng)性硬化癥5例，皮肌炎/多發(fā)性肌炎3例，混合性結(jié)締組織病3例，ANCA相關(guān)性血管炎2例。入選病例均經(jīng)胃鏡及病理檢查確診為真菌性食管炎，并排除胸肺及心血管病變。另隨機(jī)入選40例同期診斷為真菌性食管炎非結(jié)締組織病患者和40例未合并真菌性食管炎及其他部位真菌感染的結(jié)締組織病患者為對(duì)照，分析臨床特點(diǎn)。

1.2 方法

記錄患者的臨床資料，包括年齡、性別、病程、臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡結(jié)果、病理資料、治療、療程及轉(zhuǎn)歸等。根據(jù)Kodsi分級(jí)對(duì)真菌性食管炎的病變程度進(jìn)行評(píng)估，共分為4級(jí)，（1）1級(jí)：食管壁見少數(shù)2 mm以下隆起白斑及食管黏膜充血;（2）2級(jí)：食管壁可見多處2 mm以上隆起白斑及食管黏膜充血;（3）3級(jí)：食管壁見結(jié)節(jié)樣或融合的白斑隆起，伴食管黏膜充血、糜爛及潰瘍;（4）4級(jí)：在前三級(jí)表現(xiàn)的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)食管黏膜易脆，可伴有食管狹窄。

有真菌性食管炎患者均口服氟康唑200～400 mg，1次/d，進(jìn)行抗感染治療。治療后，所有入選患者均復(fù)查胃鏡以評(píng)估療效。病情緩解標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，內(nèi)鏡下食管黏膜正常，刷片未見孢子或菌絲。不滿足上述緩解標(biāo)準(zhǔn)者考慮為疾病未緩解。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和處理。其中計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用Pearsons 字2檢驗(yàn)，采用Logistic分析風(fēng)險(xiǎn)因素，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CTD合并真菌性食管炎與非CTD真菌性食管炎臨床特點(diǎn)

（1）CTD合并真菌性食管炎組與非CTD真菌性食管炎組患者的年齡、性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（2）在臨床癥狀上，64.3% CTD合并真菌性食管炎患者無特殊癥狀，明顯高于非CTD真菌性食管炎患者的20.0%（P<0.001）。此外，CTD合并真菌性食管炎患者中，僅有2.38%患者出現(xiàn)胸骨后疼痛的癥狀，非CTD真菌性食管炎組則有20.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.013）。而兩組患者其他臨床表現(xiàn)如惡心嘔吐、咽部異物感、吞咽困難、中上腹不適和反酸燒心等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（3）在真菌性食管炎的嚴(yán)重程度上，根據(jù)Kodsi分級(jí)，CTD合并真菌性食管炎的患者中，有52.4%為Ⅲ～Ⅳ級(jí)，47.6%為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。而在非CTD真菌性食管炎的患者中，只有27.5%為Ⅲ～Ⅳ級(jí)，72.5%為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026）。（4）CTD合并真菌性食管炎患者中，15例患者接受了2～3周的治療，緩解率為73.3%，低于非CTD真菌性食管炎患者的93.8%;24例患者的療程為3～4周，緩解率為87.5%，也低于非CTD真菌性食管炎患者的100%;3例患者的療程超過4周，其中最長(zhǎng)療程為3個(gè)月，緩解率為100%。雖然兩組患者緩解率無顯著差異，但在相同療程下，CTD合并真菌性食管炎的治療緩解率略低于非CTD真菌性食管炎，而隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，其緩解率也逐漸升高，見表1。

2.2 結(jié)締組織病合并真菌性食管炎組與CTD未合并真菌性食管炎組臨床特點(diǎn)比較

從病程、激素劑量、免疫抑制劑、生物制劑及廣譜抗生素等方面探索可能促進(jìn)真菌性食管炎發(fā)病的因素。其中，兩組患者年齡、性別、病程、結(jié)締組織病亞病種比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。CTD合并真菌性食管炎組的激素劑量明顯高于CTD未合并真菌性食管炎組，分別為強(qiáng)的松（22.77±2.30）mg/d和（17.08±2.08）mg/d（P=0.029）。但兩組在甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑的應(yīng)用上無顯著差異（P>0.05）。有關(guān)生物制劑的應(yīng)用，由于例數(shù)較少，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，但可以看出CTD合并真菌性食管炎組的生物制劑應(yīng)用比例多于CTD未合并真菌性食管炎組。在廣譜抗生素的應(yīng)用上，CTD合并真菌性食管炎組也多于CTD未合并真菌性食管炎組（分別為19.0%和5.00%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。對(duì)上述因素進(jìn)行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)激素劑量高的CTD患者，發(fā)生真菌性食管炎的風(fēng)險(xiǎn)增加[OR=1.006，95%CI（1.004，1.009），P=0.036]。

3 討論

真菌性食管炎是真菌侵入食管黏膜引發(fā)的食管炎癥，是感染性食管疾病的主要類型。真菌性食管炎的病原菌以白色念珠菌最常見，可占病原菌構(gòu)成的96.2%[5]，其次是熱帶念珠菌、克柔念珠菌等。其他少見病原還有曲霉菌、毛霉菌等。本臨床觀察中，42例真菌性食管炎全部為白色念珠菌所致食管炎。

真菌性食管炎的臨床表現(xiàn)并不特異。本觀察42例CTD合并真菌性食管炎患者中，有超過60%的患者無特殊癥狀，是因其他原因行內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)的病變，這個(gè)數(shù)字明顯高于對(duì)照組無癥狀真菌性食管炎的比例，合并真菌性食管炎的CTD患者，常無明顯癥狀，提示CTD合并的真菌性食管炎常較為隱匿，在臨床上容易被忽略。因而對(duì)于有高危因素的CTD患者，如使用大劑量激素、免疫抑制劑、廣譜抗生素等，即使沒有相應(yīng)的癥狀，臨床醫(yī)師也應(yīng)提高警惕，注意到真菌性食管炎的可能性。本研究中，CTD合并真菌性食管炎常見的臨床表現(xiàn)依次為惡心、嘔吐（11.9%）、中上腹不適（9.52%）、咽部異物感和吞咽困難（4.76%）、胸骨后疼痛及反酸燒心（2.38%）。而在非CTD合并真菌性食管炎中，最常見的前三位臨床表現(xiàn)依次為中上腹不適（22.5%）、胸骨后疼痛（20.0%），以及惡心、嘔吐（17.5%）。

真菌性食管炎內(nèi)鏡下的常見表現(xiàn)包括彌漫充血、水腫、質(zhì)脆、易出血，表面覆蓋白色或黃白色斑點(diǎn)、斑塊和白膜，不易擦去，可散在分布，也可存在于食管的某一段或全部[6]。與非CTD真菌性食管炎相比，CTD合并的真菌性食管炎中，Ⅲ～Ⅳ級(jí)食管炎所占的比例明顯更高，分級(jí)越高，說明病變?cè)絿?yán)重，故而在CTD基礎(chǔ)上發(fā)生的真菌性食管炎，其病變程度要明顯重于非CTD真菌性食管炎。提示CTD合并的真菌性食管炎，病情相對(duì)普通的真菌性食管炎而言常更為嚴(yán)重，需要引起臨床醫(yī)師的注意。這與既往的研究結(jié)果相符[7]。而真菌性食管炎是食道潰瘍的主要原因之一，如延誤治療可引起食管穿孔、壞死性食管炎等，甚至發(fā)生擴(kuò)散，導(dǎo)致彌漫性真菌感染[8]。故而風(fēng)濕科醫(yī)師對(duì)于CTD合并真菌性食管炎的患者，應(yīng)引起足夠的重視，早期診斷，早期進(jìn)行針對(duì)性的抗真菌治療。

真菌性食管炎的易患因素是多方面的，在機(jī)體免疫功能受到抑制、破壞或抗生素引起正常寄居的菌群相互作用失調(diào)，均可使真菌繁殖發(fā)生感染。本研究中，相對(duì)于未合并真菌性食管炎的CTD患者，發(fā)生真菌性食管炎的CTD患者激素劑量顯著較高，激素劑量高的CTD患者，并發(fā)真菌性食管炎的風(fēng)險(xiǎn)也升高，由于糖皮質(zhì)激素促進(jìn)蛋白質(zhì)分解、抑制蛋白質(zhì)合成，造成蛋白質(zhì)負(fù)氮平衡，機(jī)體皮膚黏膜代謝不良，屏障作用受到削弱[9];同時(shí)由于其抑制免疫過程的許多環(huán)節(jié)，如抑制中性粒細(xì)胞的游走和吞噬作用，增強(qiáng)抑制性T細(xì)胞對(duì)B淋巴細(xì)胞的抑制作用，干擾體液免疫，使機(jī)體抗感染能力下降，促使真菌性食管炎的發(fā)生[10]。此外，發(fā)生真菌性食管炎的CTD患者，其廣譜抗生素的應(yīng)用比例也高于CTD未合并真菌性食管炎組。廣譜抗生素可引起體內(nèi)正常菌群紊亂，從而導(dǎo)致真菌感染。而CTD患者由于激素及免疫抑制劑的使用，免疫功能處于抑制狀態(tài)，感染風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)用廣譜抗生素的比例也高于一般人群。這也是CTD患者為真菌性食管炎高危人群的原因之一。

對(duì)于真菌性食管炎的治療，2016年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)的指南中提到，食管念珠菌病需進(jìn)行全身性抗真菌治療，推薦氟康唑?yàn)槭走x藥物，每日口服氟康唑200～400 mg，療程14～21 d，不能耐受口服者可靜脈應(yīng)用[11]。對(duì)氟康唑難以控制感染的患者，推薦備選藥物為伊曲康唑、泊沙康唑或伏立康唑。因結(jié)締組織病患者需長(zhǎng)期使用激素及免疫抑制劑，機(jī)體屬于免疫制劑狀態(tài)，其抗真菌治療療程尚無共識(shí)。本研究中，所有患者均應(yīng)用氟康唑抗真菌治療，在相同的治療時(shí)間下，CTD合并真菌性食管炎患者的緩解率低于非CTD真菌性食管炎的患者，在治療2～3周和3～4周時(shí)，均有患者未能緩解，而在療程超過4周時(shí)，緩解率達(dá)100%，最長(zhǎng)治療時(shí)間甚至可達(dá)3個(gè)月。這提示免疫抑制狀態(tài)的患者，抗真菌治療需要足療程，甚至適當(dāng)延長(zhǎng)治療時(shí)間。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，在白色念珠菌食管炎的患者中，有5%～15%對(duì)氟康唑耐藥[12]。這種情況下，可考慮使用棘白菌素、兩性霉素B等備選藥物[13-16]。

綜上所述，結(jié)締組織病患者是發(fā)生真菌性食管炎的高危人群，其合并的真菌性食管炎常癥狀隱匿，但病變程度較重，不及時(shí)處理可能導(dǎo)致真菌感染播散，故需要臨床醫(yī)師加以重視，早期識(shí)別和干預(yù)。激素和廣譜抗生素的應(yīng)用可能促進(jìn)真菌性食管炎的發(fā)病，其中激素劑量高的CTD患者，發(fā)生真菌性食管炎的風(fēng)險(xiǎn)可明顯增加。氟康唑?yàn)橹委熣婢允彻苎椎囊痪€藥物。對(duì)于CTD合并真菌性食管炎的人群，治療上應(yīng)給予足夠的療程，甚至適當(dāng)延長(zhǎng)治療時(shí)間。

參考文獻(xiàn)

[1] ORourke A.Infective oesophagitis：epidemiology，cause，diagnosis and treatment options[J].Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg，2015，23（6）：459-463.

[2] Sajith K G，Dutta A K，Sahni R D，et al.Is empiric therapy with fluconazole appropriate for esophageal candidiasis？[J].Indian J Gastroenterol，2014，33（2）：165-168.

[3] Alsomali M I，Arnold M A，F(xiàn)rankel W L，et al.Challenges to “Classic” Esophageal Candidiasis：Looks Are Usually Deceiving[J].Am J Clin Pathol，2017，147（1）：33-42.

[4] Roso?owski M，Kierzkiewicz M.Etiology，diagnosis and treatment of infectious esophagitis[J].Prz Gastroenterol，2013，8（6）：333-337.

[5] Srinivasan L，Kenneth J.Antibiotic susceptibility of Candida isolates in a tertiary care hospital in Southern India[J].Indian J Med Microbiol，2006，24（1）：80-81.

[6] Demir D，Doganavsargil B，Sars?k B，et al.Is it possible to diagnose infectious oesophagitis without seeing the causative organism？A histopathological study[J].Turk J Gastroenterol，2014，25（5）：481-487.

[7]李娟，劉佳鈺，陳慶平，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并真菌性食管炎臨床研究[J].中國(guó)地方病防治雜志，2016，31（5）：533-534.

[8] Farooqi J Q，Jabeen K，Saeed N，et al.Invasive candidiasis in Pakistan：clinical characteristics，species distribution and antifungal susceptibility[J].J Med Microbiol，2013，62（2）：259-268.

[9] Sharma V，De A，Ahuja A，et al.Acute Esophageal Necrosis Caused by Candidiasis in a Patient with Systemic Lupus Erythematosus[J].J Emerg Med，2016，51（1）：77-79.

[10] Patel N C，Caicedo R A.Esophageal infections：an update[J].Curr Opin Pediatr，2015，27（5）：642-648.

[11] Pappas P G，Kauffman C A，Andes D R，et al.Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis：2016 Update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis，2016，15，62（4）：e1-e50.

[12] Sajith K G，Dutta A K，Sahni R D，et al.Is empiric therapy with fluconazole appropriate for esophageal candidiasis？[J].Indian J Gastroenterol，2014，33（2）：165-168.

[13] Suzuki E，Kanno T，Hazama M，et al.Four Cases of Pneumatosis Cystoides Intestinalis Complicated by Connective Tissue Diseases[J].Internal Medicine，2017，56（9）：1101-1106.

[14]吳偉，吳學(xué)勇，王海浪.35例霉菌性食管炎臨床資料分析[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2012，10（12）：34-35.

[15]張立民，蔣穎，曾小峰.結(jié)締組織病合并侵襲性肺曲霉菌病20例臨床分析[J].北京醫(yī)學(xué)，2010，32（3）：194-196.

[16] Suzuki A，Kondoh Y，F(xiàn)ischer A.Recent advances in connective tissue disease related interstitial lung disease[J].Expert Review of Respiratory Medicine，2017，11（7）：1747-1749.