打鼾與卒中相關性Meta分析

劉師垚，周洲洋，吉詩雨，石冰

打鼾是一種常見的睡眠紊亂現象，在人群中的發生率可達40%以上[1]。打鼾會影響睡眠中血氧濃度，造成缺氧。流行病學調查顯示，打鼾與許多慢性病相關，如卒中、糖尿病、心血管疾病等。世界衛生組織的報告顯示，卒中是全球非正常死亡的三大原因之一，早期發現并控制相關危險因素，如肥胖、吸煙、高血壓、糖尿病等，是預防卒中的重要舉措[2-3]。既往Meta分析顯示，阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）與卒中的風險有關[4-6]。打鼾是睡眠呼吸暫停的表現之一，但許多打鼾者無OSA。目前，有臨床研究報道了打鼾與卒中發生的相關性，但結果并不完全一致，打鼾是否是卒中的危險因素仍存在爭議[7-9]。本研究采用Meta分析法，系統探討打鼾與卒中的關系，以期為進一步臨床實踐提供參考。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 納入標準：①暴露組為明確診斷的打鼾患者；②實驗設計為橫斷面研究、病例-對照研究或隊列研究；③結局指標為打鼾合并卒中的發生率；④原始數據提供OR或RR值和 95%CI，或通過數據可計算出OR或RR值和95%CI。

排除標準：①非中、英文文獻；②重復發表的文獻；③個案報告、會議摘要、綜述及動物或細胞實驗研究文獻；④通過多種途徑無法獲取到完整數據或診斷指標不明確的文獻。

1.2 文獻檢索策略 通過計算機檢索Web of Science、PubMed、中國知網、萬方數據知識服務平臺4個數據庫，檢索從建庫至2018年10月1日發表的打鼾與卒中關系研究的文獻。英文檢索詞包括：snoring、snorer、snore、stroke、cerebrovascular apoplexy、cerebrovascular accidents、vascular acci d ent、apoplexy、cerebralvascular accident。中文檢索詞包括：打鼾、卒中、中風、腦血管意外、腦梗死、腦栓塞、腦血栓。語言類型限制為中文及英文。

1.3 文獻篩選及資料提取 由經過培訓的兩位研究者獨立進行文獻篩選，閱讀全文后進行數據提取并交叉核對。如遇爭議，則由兩人會商決定。所需提取的信息有：第一作者、發表年份、研究國家、研究類型、人群類型、受試者年齡和性別、樣本量大小、發病人數、打鼾狀況、效應指標、校正的混雜因素等。文獻數據不全或報道不全時，通過聯系作者獲取資料。

1.4 納入文獻的質量評價 采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對納入文獻的質量進行評價。NOS評分＞5分的研究方可納入Meta分析。

1.5 統計分析 應用Revman 5.3進行數據分析。首先，使用Q檢驗對文獻進行異質檢測，統計量為I2，若I2≤50%，表明整體異質性較小，使用固定效應模型進行合并；若I2＞50%，表明納入研究的效應量存在較明顯的異質性，需分析異質性來源，排除明顯的臨床異質性影響后，采用隨機效應模型進行合并。計算OR及95%CI作為效應尺度指標。由于有的研究中卒中發病率＜5%，因此可以將RR及HR近似看作OR，但此種情況對定性分析容易導致誤差，使得結果輕微偏低[2，10-13]。采用雙側檢驗的方法，P＜0.05時認為存在統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據研究檢索策略，共檢索到文獻915篇，其中英文690篇，中文225篇。經瀏覽標題、摘要后，去除重復文獻和無關文獻879篇，再經過全文閱讀，篩除不符合納入標準的文獻。最終本研究共納入文獻11篇，其中英文文獻9篇，中文文獻2篇（圖1）。其中8篇為隊列研究[14-21]，3篇為病例-對照研究[22-24]。其中3篇的研究地點為美國[15，19-20]，2篇為英國[14，22]，3篇為中國[21，23-24]，1篇為芬蘭[16]，1篇為澳大利亞[18]，1篇為丹麥[18]。共納入研究對象235 920例，其中確診患有卒中者共2681例（表1）。

2.2 納入研究的發表偏倚評估 發表偏倚采用漏斗圖法評估，納入文獻基本對稱且在CI內，1篇在CI外（圖2）。采用Begg秩相關法及Egger直線回歸法對發表偏倚進行評估，結果均為P＞0.05，提示不存在發表偏倚。

2.3 Meta分析結果

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入研究基本特征

2.3.1 整體分析結果 將整體結果視為二分類變量（發生 vs 不發生）處理，根據納入的11篇文獻探討打鼾與卒中的發生風險。各研究間不存在異質性（P=0.332，I2=11.8%），采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示打鼾是卒中的危險因素（OR 1.20，95%CI 1.09～1.31，P＜0.001）（圖3）。

圖2 漏斗圖檢測發表偏倚

2.3.2 亞組分析結果 根據打鼾頻率（無/偶爾/經常）、研究人群性別及研究地區進行分層分析，結果顯示，在女性中，打鼾合并卒中的風險增加（OR 1.22，95%CI 1.09～1.34，P=0.008），男性與女性組別間差異具有統計學意義（P=0.008）（圖4），因此性別可能是導致結果異質性的因素。此外，在美國人群中，打鼾是卒中發病的危險因素（OR 1.20，95%CI 1.07～1.33，P＜0.001）。各研究地區間、打鼾頻率間的分層分析結果無統計學意義。

2.3.3 敏感性分析 研究納入的文獻有3篇是單獨針對女性人群進行的，2篇單獨針對男性人群進行，考慮到打鼾人群中男女比例不一致，性別可能對結果產生差異，剔除這5篇文獻后再進行檢驗。檢驗結果顯示，效應量OR及CI與原有結果存在差異（OR 1.14，95%CI 0.92～1.36，I2=26.8，P=0.234），這可能是由于不同性別的打鼾人群卒中的風險不同導致的。文獻中有1篇的研究對象是護理人員，1篇是針對絕經后女性，由于人群對結果也可能產生輕微影響，對它們剔除后進行檢驗，統計量變化均無明顯差異（OR 1.15，95%CI 0.94～1.36，I2=0.0，P＜0.001）。

3 討論

圖3 整體結果森林圖

圖4 根據性別分層分析

本研究通過系統回顧性Meta分析探討了打鼾與卒中風險的相關性。通過對不同年份、國家進行的研究的綜合分析，本研究發現打鼾是卒中發生的危險因素，合并OR值為1.20（95%CI 1.09～1.31）。亞組分析顯示，這種相關性可能與性別有關，女性的打鼾人群有更高的卒中發病風險，合并OR值為1.22（95%CI 1.09～1.34）。盡管有數據顯示，打鼾人群中男性多于女性，但也有學者提出，這可能是女性對自身打鼾情況的漏報和低估所致的[25]。本研究的結果尚不能證實不同地區、打鼾頻率與卒中發病的相關性。

打鼾是呼吸過程中氣流通過窄小的上呼吸道氣流振動周圍軟組織而發出的一種聲音，氣道阻塞越重，打鼾越嚴重[26]。根據目前的研究，打鼾導致卒中風險增高的原因可能是通過交感神經活性升高，引發激素失衡、低氧血癥等[27]，而繼發性損傷可能與血管內皮功能障礙、纖溶蛋白活性降低和血小板高反應性相關[28]。也有研究表明，打鼾可能增加卒中患者睡眠紊亂的發生率，從而影響生存質量，同時也會增加心血管疾病患病風險[29]。針對打鼾及其病因進行治療十分必要。由于目前對打鼾的診斷方法較為局限，多是通過患者自我報告得到的，導致漏診或誤診的可能性較大，因而在研究或臨床上應注意詳細詢問。

相較于以往的相關Meta分析，本次研究的終點事件為發生卒中，暴露因素為打鼾，擴大了研究地區與樣本量，尤其是擴大了樣本中亞洲人群的比率[7-9]。但本研究也存在一些缺陷：①原始文獻的質量容易對Meta分析的結果造成影響，而在文獻納入的過程中，剔除了數據報告不全的文獻，可能會對結果造成一定影響；②關于打鼾狀況，多數是根據受調查者自我報告判斷的，僅有1篇是通過儀器測量進行記錄，無法準確地量化，可能導致結果的偏倚；③目前國內外對打鼾與卒中的相關研究較少，導致結果的可靠性降低。本研究結果提示，打鼾人群發生卒中的風險更高，應加以關注。同時，也應關注性別對卒中風險的影響。未來仍需要進一步的大量隊列研究及病例-對照研究對以上結論進行證實。

【點睛】本研究通過對包括235 920例人群的11項研究進行了Meta分析，結果顯示打鼾是卒中的風險因素，打鼾對女性的卒中風險影響更明顯。