卵圓孔未閉與隱源性卒中的研究進(jìn)展

陳竹林，黃光

隱源性卒中是指根據(jù)當(dāng)前的診療手段，無(wú)法明確其致病原因的缺血性卒中，約占所有缺血性卒中的40%[1-2]。卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是指出生后卵圓孔瓣未能與繼發(fā)隔完全融合，導(dǎo)致心房血液水平分流的先天性心臟病。研究表明，高達(dá)50%的隱源性卒中患者可伴有PFO，二者具有明顯相關(guān)性[3-4]。本文將從PFO檢測(cè)方法、引起隱源性卒中的發(fā)病機(jī)制、影像學(xué)特征及治療等方面對(duì)PFO和隱源性卒中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 卵圓孔未閉的檢測(cè)方法

PFO常用的檢測(cè)方法包括：經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE），經(jīng)胸壁超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography，TTE），TCD發(fā)泡試驗(yàn)，心臟MRI和心臟多排螺旋CT。

1.1 經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖 TEE超聲探頭通過(guò)食管，緊貼左房后壁，能直觀顯示卵圓孔形態(tài)和血流動(dòng)力學(xué)改變情況，明確區(qū)分出心臟及肺內(nèi)分流，觀察左心耳有無(wú)房間隔膨出瘤或血栓等，是診斷PFO的金標(biāo)準(zhǔn)，也是首選診斷方法[5]（圖1）。但由于TEE是侵入性檢查，部分患者不能耐受，且檢查中無(wú)法完成有效的Valsalva動(dòng)作使卵圓孔開(kāi)放，因此限制了TEE在臨床中的應(yīng)用[6]。與二維TEE相比，使用三維TEE（threedimensional TEE，3D-TEE）在房間隔膨出瘤大小、PFO的直徑長(zhǎng)度、繼發(fā)隔的厚度等方面能做出更為精確的測(cè)量，對(duì)指導(dǎo)PFO的封堵治療具有重要意義，但目前國(guó)內(nèi)3D-TEE數(shù)量有限且操作經(jīng)驗(yàn)有待進(jìn)一步積累[7]。

圖1 經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢測(cè)卵圓孔未閉[8]

圖2 對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢測(cè)卵圓孔未閉[12]

1.2 經(jīng)胸壁超聲心動(dòng)圖 TTE是無(wú)創(chuàng)性檢查，易被患者接受，但只能通過(guò)發(fā)現(xiàn)心臟跨隔血流從而間接診斷，所以PFO檢出率較低（圖2）。研究顯示，通過(guò)注射激活鹽水的對(duì)比增強(qiáng)TTE（contrast TTE，cTTE），可提高檢出PFO的陽(yáng)性率[9]。M.Muratori等[10]對(duì)200例患者進(jìn)行cTTE檢查，比較安靜狀態(tài)和做Valsalva動(dòng)作后的PFO檢出率，結(jié)果顯示，Valsalva動(dòng)作后PFO陽(yáng)性檢出率更高（47% vs 17%，P＜0.01）。Xin Li等[11]對(duì)24例患者分別使用50%葡萄糖溶液和激活鹽水做cTTE檢查，結(jié)果顯示，兩種方法PFO陽(yáng)性檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但以50%葡萄糖溶液作為對(duì)比劑，其產(chǎn)生的微泡峰值時(shí)間、持續(xù)時(shí)間均長(zhǎng)于生理鹽水，能更容易地觀察到右向左分流（right to left shunt，RLS），提示50%葡萄糖溶液可作為生理鹽水良好的替代品。

1.3 經(jīng)顱多普勒超聲發(fā)泡試驗(yàn) TCD發(fā)泡試驗(yàn)又稱為T(mén)CD微泡試驗(yàn)或?qū)Ρ仍鰪?qiáng)TCD（contrast TCD，cTCD），主要原理是當(dāng)有PFO時(shí)，使用帶有空氣的激活鹽水于肘靜脈快速注射，鹽水中空氣微泡不經(jīng)肺循環(huán)直接進(jìn)入顱內(nèi)，通過(guò)TCD在大腦中動(dòng)脈檢測(cè)到微栓子信號(hào)，證實(shí)PFO的存在（圖3）。Mohammad Khalid Mojadidi等[13]對(duì)29項(xiàng)cTCD研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與單純使用激活鹽水相比，在其中加入血液可將cTCD檢測(cè)PFO的敏感性由89%提升到100%，原因可能與血液中的血紅蛋白與空氣結(jié)合后，形成氧合血紅蛋白，使空氣與生理鹽水混合更加均勻有關(guān)。cTCD簡(jiǎn)單易操作，敏感性高，是篩查PFO、評(píng)估PFO封堵術(shù)后是否存在殘余分流及定量分流嚴(yán)重程度的最常用手段，其缺點(diǎn)是只能提示存在分流，不能確定分流來(lái)自心臟或是肺[14]。

1.4 其他檢查方法 心臟MRI和心臟多排螺旋CT也可用來(lái)檢測(cè)PFO，這兩種方法均可清晰地觀察到包括冠狀動(dòng)脈在內(nèi)的心臟詳細(xì)影像解剖資料。在評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈的同時(shí)，亦可對(duì)心臟的其他結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察，如卵圓孔、心肌、瓣膜、房間隔、室間隔等，受人為因素影響較少。通過(guò)多平面、多期相重建房間隔結(jié)構(gòu)，可客觀地分析原發(fā)隔活瓣長(zhǎng)度、卵圓孔大小及原發(fā)隔與繼發(fā)隔是否完全融合。但多項(xiàng)研究報(bào)道顯示，在PFO診斷方面，上述檢查均不能直接反映導(dǎo)致患者癥狀的右向左分流的程度，若遇到有功能性瓣膜的患者時(shí)，可產(chǎn)生假陰性結(jié)果，因此特異性和敏感性均低于TEE，且價(jià)格昂貴，無(wú)法同時(shí)在Valsalva動(dòng)作時(shí)檢測(cè)，不適合作為PFO的常規(guī)檢測(cè)方法，目前臨床已較少使用[16-17]。

2 卵圓孔未閉與隱源性卒中的關(guān)系

2.1 卵圓孔未閉與隱源性卒中的相關(guān)性 多項(xiàng)前瞻性研究表明，PFO與隱源性卒中的發(fā)病存在明顯的相關(guān)性[18-19]。Hardik Amin等[20]研究認(rèn)為PFO是隱源性卒中的重要危險(xiǎn)因素。David M.Kent等[21]對(duì)12項(xiàng)隱源性卒中的研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，與同年齡段健康對(duì)照組相比，伴有PFO的青年患者卒中風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍，老年患者卒中風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍；低齡、傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、既往卒中或TIA病史、吸煙史等）的缺失與檢測(cè)出PFO相關(guān)，即年齡越小、傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素越少，缺血性卒中就越有可能由PFO引起。

2.2 卵圓孔未閉引起隱源性卒中的發(fā)病機(jī)制卵圓孔未閉引起隱源性卒中的發(fā)病機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：①反常栓塞：當(dāng)右心房壓力高于左心房時(shí)（如Valsalva動(dòng)作、咳嗽等），可通過(guò)未閉的卵圓孔出現(xiàn)RLS，若靜脈系統(tǒng)或心腔內(nèi)有血栓，血栓可經(jīng)未閉的卵圓孔從右心系統(tǒng)進(jìn)入左心系統(tǒng)，導(dǎo)致體循環(huán)栓塞，稱為反常栓塞。研究表明，反常栓塞是PFO導(dǎo)致隱源性卒中的主要發(fā)病機(jī)制，經(jīng)導(dǎo)管裝置封堵可降低復(fù)發(fā)性卒中的風(fēng)險(xiǎn)[8]（圖4）。②PFO管道血栓：PFO內(nèi)可形成像通道樣的結(jié)構(gòu)，由于血液在通道內(nèi)流速減慢甚至停滯，易導(dǎo)致原位血栓形成，運(yùn)用TEE可在房間隔兩側(cè)看到漂浮的血栓，從而證明PFO是栓塞來(lái)源[22]。③房間隔瘤：血栓可在房間隔瘤樣膨出內(nèi)形成，直接造成栓塞[23]。④心律失常：研究發(fā)現(xiàn)，PFO患者如存在一過(guò)性房性心律失常（如陣發(fā)性心房顫動(dòng)）的潛在危險(xiǎn)，會(huì)進(jìn)一步提高發(fā)生栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

圖3 對(duì)比增強(qiáng)TCD檢測(cè)卵圓孔未閉[15]

2.3 卵圓孔未閉相關(guān)隱源性卒中的影像學(xué)特征 研究表明，伴有PFO的隱源性卒中具有典型臨床放射學(xué)特征。Claire Boutet等[2]研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)PFO的隱源性卒中相比，PFO相關(guān)隱源性卒中患者影像上多為多血管分布區(qū)的多發(fā)散在直徑≤15 mm的小梗死，責(zé)任血管多為累及大腦后動(dòng)脈的后循環(huán)血管。上述結(jié)論與Sookyung Ryoo等[25]研究結(jié)果一致。推測(cè)這與PFO的生理結(jié)構(gòu)有關(guān)，作為一個(gè)“過(guò)濾器”，只有比卵圓孔更小的栓子才能通過(guò)并引起卒中，因此影像上常表現(xiàn)為小梗死灶[26]；在右心壓力增高下，反常栓塞的栓子可隨血流進(jìn)入多個(gè)血管系統(tǒng)，較少有栓子僅進(jìn)入單支血管，因此常表現(xiàn)為多發(fā)散在病灶；核素顯像等技術(shù)顯示，在Valsalva動(dòng)作誘發(fā)下后循環(huán)血流速度及血流量均顯著高于前循環(huán)，因此栓子通過(guò)未閉的卵圓孔進(jìn)入后循環(huán)血管概率也明顯增加[26]（圖5）。

圖4 反常栓塞[8]

3 治療方法

3.1 藥物治療 對(duì)于PFO合并隱源性卒中患者，是選擇抗凝還是抗血小板聚集治療目前仍有很大爭(zhēng)議。多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）結(jié)果顯示，在降低復(fù)發(fā)性缺血性卒中、TIA和死亡等終點(diǎn)事件發(fā)生上，抗凝與抗血小板治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組在復(fù)發(fā)性卒中發(fā)生的時(shí)間及出血發(fā)生率方面沒(méi)有明顯不同[27-28]。David M.Kent等[29]對(duì)PFO合并卒中患者單純藥物治療的12項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，抗凝與抗血小板治療在預(yù)防主要復(fù)合終點(diǎn)或單獨(dú)卒中次要終點(diǎn)發(fā)生上的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；亞組分析顯示，在反常性栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表中高評(píng)分組和低評(píng)分組，抗凝與抗血小板治療效果仍無(wú)顯著差異。因此，兩種方法療效比較尚不明確。綜合來(lái)看，由于抗血小板聚集藥物出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)抗凝藥物要低，可能更適用于大多數(shù)PFO合并隱源性卒中患者[30]。

圖5 卵圓孔未閉相關(guān)隱源性卒中DWI像[12]

3.2 經(jīng)皮PFO封堵術(shù) 經(jīng)皮PFO封堵術(shù)創(chuàng)傷小，可直接封閉卵圓孔，預(yù)防反常栓塞的發(fā)生，是有效治療PFO的方法之一，但其結(jié)果卻曾受到質(zhì)疑。早期的多項(xiàng)RCT結(jié)果表明，對(duì)于PFO合并隱源性卒中患者，經(jīng)皮PFO封堵術(shù)和單純藥物治療相比，在預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中方面并無(wú)優(yōu)勢(shì)[31-32]。但the New England Journal of Medicine于2017年發(fā)表了3項(xiàng)RCT[卵圓孔未閉封堵術(shù)或藥物治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)（Patent Foramen Ovale Closure or Medical Therapy After Stroke，RSPECT）研究、卵圓孔未閉封堵術(shù)或抗凝治療 vs 抗血小板治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)（Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants Versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence，CLOSE）研究、Gore?封堵器封堵卵圓孔未閉預(yù)防卒中復(fù)發(fā)（GORE?Septal Occluder Device for Patent Foramen Ovale Closure in Stroke Patients，REDUCE）研究]結(jié)果均顯示，PFO封堵術(shù)對(duì)于預(yù)防PFO合并隱源性卒中患者卒中再發(fā)的療效明顯優(yōu)于藥物治療[33-35]。Yousif Ahmad等[36]研究顯示，PFO封堵術(shù)預(yù)防卒中的效果比藥物治療更佳，尤其PFO合并大的分流和房間隔瘤患者獲益更大，且不良事件、出血事件的發(fā)生率與藥物治療相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PFO封堵術(shù)比藥物治療更容易發(fā)生短暫性心房顫動(dòng)。

在預(yù)防PFO合并隱源性卒中患者卒中再發(fā)的問(wèn)題上，PFO封堵術(shù)是否比單純藥物治療有優(yōu)勢(shì)，既往與近期RCT得出完全不同結(jié)論的原因，可能有以下幾個(gè)方面：①使用的封堵器裝置不同：既往使用的是STARFlex裝置，在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)該裝置更易出現(xiàn)封堵器血栓形成和新發(fā)心房顫動(dòng)，這些不良事件在一定程度上會(huì)抵消封堵術(shù)帶來(lái)的獲益[18]。近期研究使用的均是被美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)推薦的Amplatzer封堵裝置。Stefan Stortecky等[18]對(duì)4項(xiàng)RCT進(jìn)行Meta分析以明確不同封堵器裝置預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中的有效性，結(jié)果顯示，Amplatzer裝置有效性為77.1%，而STARFlex裝置只有1.7%。②納入的人群不同：早期的研究納入了腔隙性腦梗死患者，而這類患者更多的是與高血壓有關(guān)并非心源性栓塞，行PFO封堵術(shù)獲益不大。近期的研究均排除了腔隙性腦梗死患者，納入的多數(shù)是PFO合并房間隔瘤或大的分流的高危PFO患者，這類患者行PFO封堵術(shù)獲益最大。③隨訪時(shí)間不同：早期的RSPECT（2013）試驗(yàn)隨訪時(shí)間為2.6年，同樣的試驗(yàn)，RSPECT（2017）將隨訪時(shí)間延長(zhǎng)到了5.9年就得出了相反的結(jié)論，而且近期的RCT隨訪時(shí)間均在4～6年之間，明顯長(zhǎng)于既往2～3年。

隱源性卒中患者多數(shù)伴有PFO，其發(fā)病機(jī)制主要是反常栓塞。臨床上可使用多種方法檢測(cè)PFO。對(duì)于PFO合并隱源性卒中的患者，推薦抗血小板聚集治療，部分患者可從抗凝藥物或PFO封堵術(shù)中獲益。PFO合并隱源性卒中患者的治療目前仍有較多問(wèn)題等待解決，如新型抗凝藥與傳統(tǒng)抗凝藥、PFO封堵術(shù)的療效對(duì)比等，未來(lái)需要進(jìn)一步研究加以明確。

【點(diǎn)睛】本文從檢查方法、發(fā)病機(jī)制、影像及治療方面對(duì)卵圓孔未閉和隱源性卒中研究現(xiàn)狀展開(kāi)介紹。