主動脈瓣膜置換術后卒中研究進展

熊榮，黃光

嚴重的主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）是老年人常見的瓣膜疾病，在普通人群中患病率為2%～4%，死亡率較高，瓣膜置換術延長了重癥患者的生存期[1]。目前，外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）是有癥狀的主動脈瓣疾病患者的首選治療方法，也是有癥狀AS患者治療的金標準，但至少1/3有癥狀的AS患者由于老年和虛弱、生命受限等原因不能進行SAVR[2]。2002年，Alain Cribier等[3]完成了首例人類經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR），至今全球超過1000個中心已完成30萬例TAVR（圖1）。TAVR技術的發展給高手術風險或不能手術的重癥AS患者帶來了希望。卒中，尤其是缺血性卒中，是主動脈瓣置換術后主要不良事件之一[4]。心臟手術后并發卒中與住院時間延長、費用增多和死亡率增加有關，尤其是在高危和老年患者中[4]。

1 主動脈瓣置換術與卒中風險

1.1 外科主動脈瓣置換術后卒中 SAVR后并發卒中較為常見，在高?；颊咧懈鼮槊黠@。美國胸外科醫師學會對67 292例SAVR患者資料進行了分析，術后30 d內卒中發生率高達1.5%[5]。德國主動脈瓣登記顯示6523例SAVR患者術后卒中發生率為1.3%[6]。有研究中的249例高危AS患者接受微創SAVR治療后，4%的患者出現卒中[7]。Vinod H.Thourani等[8]的研究顯示，接受SAVR治療的極高?；颊?，卒中發生率為4.4%，病死率高達16.4%。Donald S.Likosky等[9]的研究顯示80～84歲患者SAVR術后卒中發生率為2.1%，而85歲以上患者為4.6%。Steven R.Messé等[4]對196例單純SAVR患者的前瞻研究顯示，17%患者出現了癥狀性卒中，54%發生靜息性卒中，另外有2%出現TIA，總病死率為5%。

圖1 經導管主動脈瓣置換術模式圖

1.2 經導管主動脈瓣置換術后卒中 卒中也是TAVR術后常見的并發癥。經導管主動脈瓣置入（Placement of AoRTic TraNscathetER Valve Trial，PARTNER）兩項試驗顯示TAVR術后卒中發生率隨著技術的成熟逐漸下降，從6.7%下降至3%[10-11]。一些大樣本的研究顯示，高?；虿荒苁中g患者TAVR后的卒中發生率為1.7%～4.8%[6，11-12]。美國經導管瓣膜治療注冊研究納入了7710例患者進行TAVR，分析發現住院期間卒中發生率為2%，30 d卒中發生率為2.8%[13]。法國國家經導管主動脈瓣植入登記研究（French national transcatheter aortic-valve implantation registry，FRANCE 2）顯示TAVR后卒中發生率在30 d時為3.4%，1年時為4.1%，而不同手術入路和瓣膜類型間卒中的發生率無顯著差異[14]。英國的一項研究也證實不同瓣膜類型和入路之間卒中沒有顯著差異[15]。我國TAVR術后卒中發生率為1.3%～2.1%，1年卒中發生率為3.0%，均低于國外報道的發生率[16-17]。

發病時間上來看，TAVR后卒中發生率在術后即刻達到高峰，隨后幾個月呈穩步下降趨勢[18-19]。Edgar L.W.Tay等[20]對253例TAVR患者的研究顯示，87%的卒中發生在術后2個月內，一半發生在手術后24 h內。PARTNER研究中的12例術后卒中患者，58%發生在2 d內，17%發生在第3～5天，其余的發生在10 d內[21]。

1.3 不同手術方式的比較 盡管許多研究顯示對于高?；颊?，TAVR較SAVR有更好的臨床效果，但隨機對照研究較少。PARTNER研究中，高?；颊弑浑S機分配至SAVR和TAVR組，TAVR后30 d和1年嚴重卒中發生率幾乎是SAVR的2倍，所有神經系統并發癥發生率也以TAVR組較高[10]；然而，兩組1年的存活率相當，5年內卒中發生率也相似[10-11]。David H.Adams等[22]發現經導管自膨主動脈瓣置換術30 d卒中發生率較SAVR低，分別為4.9%和6.3%。另外幾項采用傾向性評分方法進行的研究顯示，TAVR組卒中率為0～3.9%，SAVR組則為0.5%～5.7%，兩組卒中發生率無顯著性差異。另外，Philipp Kahlert等[23]研究顯示TAVR組卒中病灶數多、病灶體積小、分布于雙側大腦半球，而SAVR組卒中患者缺血病灶數較少，但單個病灶體積較大。

2 主動脈瓣置換術后卒中發病機制和危險因素

主動脈置換術后，卒中依據發病時間不同，其發病機制和危險因素可能不同。TAVR術后急性和亞急性期發生的卒中與手術過程中的因素密切相關，而晚期發生的卒中主要與患者自身因素相關[24]。SAVR后可能也存在相似特點。

在SAVR手術過程中，插入主動脈插管、交替夾閉升主動脈、體外循環結束后恢復心臟泵血及切除主動脈瓣鈣化瓣時，都可能產生固體栓子導致腦栓塞[25]。Jan Van der Linden等[26]發現SAVR術畢心臟復跳時也可發生大腦氣體栓塞。而在TAVR手術過程中出現的卒中可能是由導絲和導管穿過狹窄的主動脈瓣和主動脈弓時形成的栓子栓塞腦血管所致[20]。Nicolas M.Van Mieghem等[27]對TAVR栓塞保護裝置中栓塞碎片的病理學研究也支持了以上觀點。在可以發現栓子碎片的30例患者中，27%的碎片為鈣化或退化的瓣膜組織，43%來自瓣膜或主動脈壁的膠原組織，55%為血栓組織碎片。此外，在球囊主動脈瓣成形術過程中可能會因短暫的心搏量減少出現腦灌注不足，導致位于大腦分水嶺區域缺血，進而形成分水嶺腦梗死[28]。

完整的血管內皮具有抗血小板、抗凝和纖溶的特性，這對于維持血栓形成和抗血栓形成之間的平衡至關重要。無論在SAVR還是在TAVR中，血管內皮細胞都有不同程度的損害，這增加了術后瓣膜血栓形成的風險。另外，與正常瓣膜不同，狹窄的瓣膜承載著大量的被血管內皮覆蓋的局部組織因子和凝血酶[29]。瓣膜手術可能通過內皮剝脫和瓣膜破裂，將這些因素暴露在血液循環中，進而引發凝血級聯反應和血小板活化，從而導致血栓形成。

老年人TAVR術后遲發性卒中風險可能與手術過程無關，更多的與既往卒中病史、心房顫動及周圍血管疾病等因素相關，這些因素反映了這一人群的動脈粥樣硬化負荷[21，30]。另外，年齡、性別、高血壓、糖尿病和吸煙等傳統卒中危險因素也是TAVR手術后主要的危險因素[31]。

3 主動脈瓣置換術后卒中的預防

主動脈瓣膜置換術后卒中的預防包括術后抗栓和術中預防措施。兩種手術方式的預防策略也不盡相同。

3.1 SAVR相關卒中的預防 SAVR術后的抗栓治療依據瓣膜假體的類型不同，選擇藥物亦有差異。目前相關指南對于機械瓣膜術后的抗栓治療推薦采用維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）抗凝治療[32-33]。但有研究表明，與單純VKA治療相比，VKA聯合阿司匹林可降低機械瓣膜患者栓塞的風險和死亡率[34]。因此，對于所有可接受出血風險的機械瓣膜患者，美國胸科醫師學會瓣膜病抗血栓和溶栓治療指南和美國心臟學會/美國心臟病學會瓣膜性心臟病患者管理指南都建議每天添加75～100 mg的阿司匹林[32-33]。新型口服抗凝藥目前仍不推薦作為機械瓣膜置換術后抗凝藥物使用[35]。

生物瓣膜術后最佳的抗栓治療方案和持續時間尚不明確。但相關指南強調了抗血小板聚集藥物在生物瓣膜置換中的抗栓作用[32-33]。Haris Riaz等[36]進行的Meta分析顯示，與單獨抗血小板聚集相比，聯合華法林抗凝并不減少生物瓣膜置換術后3個月的卒中及靜脈血栓形成風險，卻增加出血風險。

SAVR中腦栓塞保護裝置的使用對卒中的預防效果暫不明確。Gil Bolotin等[37]研究認為在SAVR術中使用腦栓塞保護裝置可以減少卒中的數量及體積。但Michael J.Mack等[38]進行的隨機對照研究顯示，SAVR術中使用腦栓塞保護裝置并不能降低患者7 d內的卒中風險。

3.2 TAVR相關卒中的預防 雖然TAVR手術已開展了十余年，但其最佳的抗栓治療方案尚未確定。抗血小板治療被認為是預防TAVR繼發卒中的主要措施，不同研究之間抗血小板治療的差異很大。在兩項比較阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板和任意單藥（氯吡格雷或者阿司匹林）治療的研究中，雙聯抗血小板并不降低新發卒中的發生率，卻顯著增加了危及生命的出血并發癥[39-40]。美國心臟病學會發布的經導管主動脈瓣置換術治療成人主動脈狹窄的專家共識則推薦術后經驗性應用阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療3～6個月，此后終生服用阿司匹林[41]。Tarum Chakravarty等[42]發現亞臨床瓣葉血栓與卒中相關，與雙聯抗血小板相比，抗凝（華法林）可有效預防和治療瓣葉血栓。Raj R.Makkar等[43]的研究也發現華法林抗凝與雙聯抗血小板相比可顯著降低瓣葉活動減退的發生率。為此，術后6～12個月的抗凝策略可能對減少亞急性和晚期卒中有益[44]。而對于正在使用華法林的心房顫動患者，可在起始的3或6個月加用1種抗血小板聚集藥物進行聯合應用[45]。

另外，也可通過改善TAVR術中操作來降低卒中風險。減小瓣膜設備和相關導管的尺寸可能會減少血管并發癥[46]。在TAVR前進行多模態成像以確定瓣膜尺寸和位置，避免瓣膜膨脹不全及不必要的操作是必要的。與頸動脈支架植入術類似，腦保護裝置也常被用于主動脈弓或無名動脈和頸總動脈。這些裝置在保持正常的腦灌注同時，通過過濾或分流碎片避免碎片進入腦循環以避免腦栓塞[47]。圖2顯示了幾種常見的TAVR術中腦保護裝置[48]。

圖2 經導管主動脈瓣置換術相關的腦保護裝置[48]

隨著SAVR和TAVR技術的進一步進展，主動脈瓣膜置換術的卒中風險勢必會進一步降低，但確定不同手術的適宜人群、規范術中操作、優化圍手術期的管理及合適的抗栓方案以降低卒中發生率，使得主動脈狹窄患者更加獲益是十分重要的。此外，未來新醫療器械的發明和完善，成像技術更好地應用于臨床，對主動脈置換術后卒中的預防和治療會更加有利。

【點睛】本文介紹了外科主動脈瓣置換和經導管主動脈瓣置換術后卒中風險、發生機制和相應的預防措施。