李兆申、辛磊：胰管結石體外沖擊波治療的“長海經驗”

文圖/中國醫藥科學 費 菲

胰腺是人體里一個位置隱匿的器官，“隱居”在腹膜后，毗鄰結構復雜，兼具內外分泌重要生理功能。在食物消化過程中，胰腺分泌的胰液中的好幾種消化酶起著“主角”的作用，尤其是對脂肪的消化。胰腺還可以分泌胰島素調控血糖，其重要性不言而喻。2019 年5 月25日的第22 屆ISMST 國際醫學沖擊波治療大會上，海軍軍醫大學長海醫院消化內科主任、上海市胰腺疾病研究所所長李兆申院士團隊辛磊副教授作了主題發言。

揭開胰管結石“真面目”

1995 年Michael L.Steer、Irving Waxman 等 在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）的綜述中仍將慢性胰腺炎稱為一種“神秘”疾病，認為其病因不清，病程復雜，缺乏明確的治療方案，臨床轉歸不可預測。慢性胰腺炎最主要的病理改變之一是胰管結石，往往會導致梗阻性胰腺炎，引起患者出現反復腹痛，同時由于胰液分泌不足導致嚴重的營養不良。目前我國慢性胰腺炎治療的現狀是機制仍不明晰，無法根治，病程漫長，預后不良；外科手術創傷大，微創治療在國內幾乎空白。

Stevens T 于2004 年報道，胰管結石主要由碳酸鈣晶體，膠體狀基質，纖維蛋白，多糖，磷酸鈣，少量鈉、磷、鎂構成。胰液中特定蛋白質的分泌異常形成微蛋白栓，圍繞微蛋白栓，胰液中碳酸鈣過飽和析出，進而形成致密的結石。以往把胰管結石比作溶洞中的鐘乳石，胰管結石大多依附組織生長，當外科手術中切下結石后，在管腔中難以移動，也較難取出。有的結石直徑巨大，甚至可達10cm，使得胰實質基本被結石所取代。有的結石雖然體積并不大，但生長位置恰好阻塞了分支胰管開口，出現結石嵌頓，往往形成胰腺囊腫，可導致胰液引流不暢、胰管高壓，可引起慢性腹痛和急性胰腺炎發作。由于每個中心納入患者和住院時間長短存在差異，胰管結石的發生率在慢性胰腺炎中為50%～70%。西方國家1993 年報道1552 例，隨訪7.4 年，胰管結石發生率為64%；日本2013 年報道506 例，隨訪2 年，胰管結石發生率為64%；歐洲2002年報道1018 例，隨訪5 年，胰管結石發生率為53%；我國2014 年報告2153 例，隨訪9.3 年，胰管結石發生率為76%，結石發生時間平均為5.8 年。

2018 年，李兆申團隊有關胰腺結石分布的研究報道，通過結石重建和識別編程系統計算結石數量和空間分布情況時發現，很多胰管結石并不是單發的，尤其是與特發性慢性胰腺炎相比，酒精性慢性胰腺炎的結石更多，分布更均勻，類似“滿天星”，很難通過單純一次內鏡下逆行胰膽管造影術（ERCP）或外科手術將結石取盡（該研究納入247 例患者，刊于美國Pancreas 雜志）。

2018 年在廣州發布的《慢性胰腺炎診治指南》中提到：慢性胰腺炎的特征為胰腺組織進行性纖維化。目前尚無控制和逆轉纖維化的有效方法。臨床治療原則是祛除病因、控制癥狀、改善胰腺功能、治療并發癥、提高生活質量，以期提高慢性胰腺炎患者的生活質量、節約社會醫療資源。主要治療方法有藥物、內鏡下逆行胰膽管造影術（ERCP）、體外沖擊波碎石（ESWL）和外科手術。其中最核心的問題是胰腺結石的處理。辛磊副教授指出，對我們消化內科醫師來說，可聯合應用ERCP 與ESWL 完整去除胰管結石，而將外科手術作為這兩種技術的補救方式。

系列研究探索體外沖擊波碎石特性

長海醫院消化內科是國內首家開展胰腺結石ESWL 治療的中心，自開展9 年來共計完成7500 余例次操作。通過體外沖擊波碎石，把胰管結石震碎，隨后通過ERCP 將結石取出。為改善胰管通暢性，部分患者還要在胰管內放置支架，起到通暢胰液引流的作用。

□辛磊：全球率先提出ESWL 并發癥分類的長海標準獲肯定

胰管結石ESWL 的適應證是大于0.5cm 陽性胰管結石；或因胰管結石位置不佳導致ERCP 插管失敗。胰管結石體外沖擊波碎石的禁忌證主要有胰腺惡性病變、胰腺膿腫、存在凝血功能障礙等，震波傳遞徑路存在動脈鈣化，腹腔動脈瘤等。ESWL 的傳遞徑路是皮膚、肌肉、肝臟到胰腺，中間會涉及到胃腸道、結腸、肋骨，也有發生相應并發癥。

對胰管結石成功碎石如何定義？Delhaye M、Tandan M 等將其定義為：體外沖擊波碎石后，結石被碎成≤2mm 碎片；或X 線下證實結石密度降低，結石面積增加或結石分布不均填充主胰管和鄰近分支胰管。李兆申團隊總結早期的工作開展了一項體外沖擊波碎石技術臨床療效研究，將主胰管中結石清除率為90%以上定義為完全清除。結果顯示，納入研究的214 例患者中90.8%的患者胰管減壓成功，結石完全清除率為72.4%（155 例），部分清除率為15%（32 例）。

體外沖擊波對胰管結石的碎石治療流程如下：患者術前一天晚8 點后禁食，可服用降壓藥等藥物，術中常規采用靜脈麻醉，予以心電監護、吸氧；能量1～6級，沖擊波頻率60～120 次/分鐘，每個震波周期沖擊次數≤5000 次。

我國與國外在胰管結石體外沖擊波碎石的治療細節上存在差異。我國ESWL 通過縮短治療時長，減少X 線曝光，使患者受益。2012 年，李兆申教授團隊報道我國與國外ESWL 術的差異——震波頻率：我國為120 次/分，德國、美國等國為90 次/分；震波能級：我國為16kV，西方國家為15kV；麻醉方式：我國為靜脈鎮靜，西方國家為腰麻和全麻；患者體位：我國為左傾30 度，西方國家為平臥位；單次治療時長：我國為60 分鐘，西方國家為90 分鐘；單次曝光時長：我國約為3.2 分鐘，西方國家為5 分鐘。

李兆申團隊后續研究結果顯示：慢性胰腺炎ESWL后的疼痛完全緩解率和部分緩解率為71.3%和24.0%。生 活 質 量ESWL 治 療 前 后 評 分 對 比：（5.77±1.68）分 vs.（8.06±1.23）分 ，P ＜0.001 ；生 理 健 康 評 分：（86.87±18.67）分 vs.（89.20±14.77）分，P=0.277；心理 健 康 評 分：（62.24±21.49）分 vs.（68.53±16.44）分，P ＜0.009；體 重 中 位 數：（58.98±9.93）kg vs.（60.89±10.50）kg，P ＜0.001；糖尿病：ESWL 治療前52例（24.3%）vs.治療后 57 例（26.6%），P=0.657；脂肪瀉：ESWL 治療前24 例（11.2%）vs.治療后 34 例（15.9%），P=0.203。我中心對ESWL 的應用完善了慢性胰腺炎的微創治療體系，相關經驗寫入全國《慢性胰腺炎診治指南》。

典型病例1：在外院既往內鏡下逆行胰膽管造影術（ERCP）顯示有高密度結石影，只能放置支架，轉至我中心，開展體外沖擊波碎石后發現，胰管內結石影變淡，再次行內鏡下逆行胰膽管造影術（ERCP）后顯示，結石已被清除。典型病例2：女性，45 歲，胰管多發結石，通過體外沖擊波碎石，將結石碎小，再通過ERCP 取石，術中取出了白色碎渣樣胰管結石，住院5天后檢查發現，結石完全清除。典型病例3：女性，27歲，甘肅定西醫務人員，胰管中存在X 線下不顯影的陰性結石，臨床表現為反復發作急性胰腺炎3 年，平均2～3 次/年，既往體健，無藥物過敏史，無吸煙、酗酒等不良嗜好。實驗室檢查：常規檢查（-），自身免疫指標（-），lgG、lgG4（-）。查體：BMI 16.5kg/m2、無陽性體征，診斷為復發性胰腺炎。影像學檢查：胰腺CT 平掃+增強、胰腺MRI 平掃+增強可見胰管低信號充盈缺損影，內鏡超聲（EUS）、核磁胰膽管成像（MRCP）發現1.5 ～ 2cm 的巨大白色蛋白栓樣結石，進行體外沖擊波碎石，結石碎開，遂通過ERCP 取出碎渣樣結石。

李兆申團隊在國際上率先提出ESWL 后并發癥分類分度的“長海”標準。這項研究于2014 年在Endoscopy（影響因子5.6）作為封面論文發表，同期配發編者按。ESWL 后并發癥分類主要有出血、穿孔、感染、胰腺炎和石街，分度有輕度、中度和重度之分。此項研究一經推出，得到了國際上同行的認可和推崇。Endoscopy 雜志主編、歐洲著名內鏡專家Peter 教授評價該研究在胰腺結石治療方面極為重要，既往尚無該方面的報道。國際內鏡組織主席Reddy 教授撰寫綜述高度評價，UpToDate 數據庫循證指南引用。

在體外沖擊波碎石的并發癥研究方面，在參照泌尿系結石概念的基礎上，李兆申教授團隊提出了ESWL術后并發癥“石街”的新概念（刊于2012 年AJG 雜志和2014 年歐洲消化內鏡協會會刊Endoscopy 雜志）。臨床中很多患者胰管結石雖較多，其胰液屬于通而不暢，但通過體外沖擊波碎石將結石完全粉碎后，碎渣樣結石聚集胰管遠端導致急性胰液引流障礙，此時患者出現劇烈疼痛，需經急診ESWL 或ERCP 處理急性胰管梗阻。

體外沖擊波碎石治療的并發癥研究共納入634例慢性胰腺炎患者，接受1470 次體外沖擊波碎石治療。結果顯示，總并發癥為6.73%（99 例），其中最常見的是術后急性胰腺炎，發生率為4.35%（64 例）、感染1.36%（20 例）、石街0.41%（6 例）、穿孔0.27%（4 例）、出血0.34%（5 例）、胰瘺0.07%（1 例）。重度并發癥3 例，分別為急性胰腺炎2 例，感染1 例。中度并發癥13 例，其中急性胰腺炎10 例，石街1 例，出血1 例，胰瘺1 例。輕度并發癥84 例，其中急性胰腺炎52 例，感染19 例，石街5 例，穿孔4 例，出血4 例。根據多因素分析研究結果提出了ESWL 術后并發癥的危險因素和預防措施，以指導臨床實踐。男性、糖尿病、脂肪瀉為體外沖擊波碎石術后并發癥的保護因素，胰腺分裂（首次ESWL20 例/并發癥5 例，P=0.011，調整后OR值=4.38）、未及時治療（首次ESWL634 例/并發癥62例，P=0.048，調整后OR 值=1.28）為ESWL 術后并發癥的危險因素。

李兆申團隊還針對一些國際尚未達到共識的焦點問題及復雜病例進行創新性研究，包括胰腺囊腫合并結石的ESWL 治療（刊于美國消化內鏡學會會刊Gastrointestinal Endoscopy，2016）、胰腺手術后結石再發的ESWL 治療（刊于Pancreatology 2017）、內鏡術中嵌頓附件的ESWL 救援技術（刊于Endoscopy 2014、2015）、兒童慢性胰腺炎的ESWL 治療。

既往認為胰管結石合并假性囊腫不能應用ESWL。李兆申團隊通過原理分析認為，沖擊波是通過不同密度時釋放能量，理論上可用于治療胰管結石合并假性囊腫，遂在國際上率先開展ESWL 治療結石合并假性囊腫，共治療89 例（占同期ESWL 患者7%）。研究認為，ESWL 技術安全性較好，可解決臨床難題，避免開腹手術的創傷以及多步驟內鏡的高治療風險和低成功率。在此基礎上，李兆申團隊提出了胰管結石合并假性囊腫分型的概念，將之分為Ⅰ至Ⅲ型，并刊于2016 年美國消化內鏡學會GIE 雜志。統計結果顯示：Ⅰ型和Ⅱ型囊腫6 個月消失率為100%，Ⅲ型囊腫為56%。結果認為，ESWL 治療胰管結石合并假性囊腫安全有效。

李兆申團隊還在國際上率先開展ESWL 治療胰腺術后患者。胰腺外科手術后有25%的患者會復發胰管結石。這類患者難以再次手術，開展內鏡治療亦十分困難，對于這部分無法通過胰腺手術和內鏡治療的患者，可進行ESWL 治療以緩解患者癥狀，解決臨床難題。共治療50 例，均取得較好治療效果且安全性可控。

研究還發現，ESWL 治療對于胰腺外科手術后患者同樣安全有效。ESWL 治療后患者疼痛明顯緩解，生活質量顯著提高（該團隊刊于2017 年Pancreatology 的文章）。48 例患者疼痛頻率ESWL 術前術后差異有統計學意義，P ＜0.001；VAS 評分ESWL 術前術后差異有統計學意義，P ＜0.001；生活質量評分61.9±15.7 vs.79.2±12.1，P ＜0.001；身體健康評分ESWL 術前術后49.7±41.1 vs.74.5±41.1，P ＜0.001。

既往需要通過開腹手術解決結石導致的內鏡附件嵌頓，如今可通過ESWL 將內鏡附件嵌頓松解后順利取出。李兆申團隊開展了內鏡附件嵌頓ESWL 輔助治療研究，可有效預防內鏡術中嚴重并發癥，避免外科開腹手術（結果刊于2014 年和2015 年Endoscopy 雜志）。

該團隊還開展了青少年慢性胰腺炎胰管結石的ESWL 治療，5 年間共治療72 例青少年慢性胰腺炎胰管結石（同期成年人慢性胰腺炎為1063 例）。研究發現ESWL 是青少年慢性胰腺炎的安全治療手段，ESWL 對青少年胰管結石的治療安全性與成年人相近。從并發癥統計數據看，ESWL 是青少年慢性胰腺炎的安全治療手段。ESWL 術后胰腺炎：青少年7例（9.7%），成年人98 例（9.2%）；石街：青少年1 例（1.4%），成年人7 例（0.7%），以上兩項青少年與成年人的差異均不具有統計學意義。青少年無其他并發癥，而成年人還有感染、出血、穿孔及其他并發癥。其中輕度并發癥：青少年6 例（8.3%），成年人113 例（10.6%）；中度并發癥：青少年2 例（2.8%）、成年人20 例（1.9%）；差異不具有統計學意義。

與成年人相比，青少年ESWL 后ERCP 的成功引流和結石清除率相仿。主胰管狹窄：青少年35 例（48.6%）、成年人42 例（58.3%）；成功引流：青少年65 例（90.3%），成年人68 例（94.4%）。結石清除率：完全清除：青少年61 例（86.1%），成年人68 例（94.4%）；結石部分清除率：青少年9 例（12.5%），成年人2 例（2.8%）；清除失敗：青少年1 例（1.4%），成年人2 例（2.8%）。對青少年ESWL 治療平均隨訪3年后發現，青少年具有生長的追趕效應。治療前由于胰管梗阻，青少年往往出現生長緩慢，身高明顯落后于同齡人，經過胰酶替代治療等系統治療后，身高出現顯著增長。ESWL 前身高與ESWL 前同期標準身高差異有統計學意義（P=0.009），隨訪身高與隨訪同期標準身高差異無統計學意義（P=0.06）。

總結長海醫院18 年的臨床研究，可歸結為12 字經驗：“胰帶一路，牢記使命，胰路前行”。自2001 年起，臨床采用胰腺疾病多學科協作（MDT） 模式，以胰腺為紐帶，消化內科、胰腺外科、病理科、影像科、腫瘤科、放療科和核醫學科等多學科協同，將基礎與臨床相結合，以轉化醫學為導向，以關鍵難題為目標，聚焦胰腺癌早期診斷和綜合治療、重癥胰腺炎綜合救治新模式、慢性胰腺炎微創治療新體系。作為全國最大、國際三大慢性胰腺炎治療中心之一，長海李兆申團隊創建了慢性胰腺炎微創治療新模式中，建立“MEES”微創治療新模式——藥物治療到體外沖擊波碎石，到內鏡微創治療，最后是外科手術，實現了集成創新。累計治療7500 余例次來自全國各地的患者，總成功率為95%，總有效率＞90%，并發癥＜5%。