益心舒膠囊對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者的癥狀改善作用及其對(duì)血清核因子κB、基質(zhì)金屬蛋白酶1水平的影響

劉婧，王南丁，陶濤

不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）具有發(fā)病率高、病情進(jìn)展快等特點(diǎn)，若未得到及時(shí)有效治療，約30%患者在發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為心肌梗死，嚴(yán)重威脅患者生命安全［1］。目前臨床治療UAP以β-受體阻滯劑、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物為主，可在一定程度上緩解患者心絞痛癥狀，但對(duì)部分患者心功能恢復(fù)效果欠佳。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證施治并可多靶點(diǎn)治療，其中益心舒膠囊具有行氣活血、通絡(luò)止痛等功效。既往研究表明，炎性因子可促進(jìn)UAP的進(jìn)展，核因子κB（NF-κB）可調(diào)控炎性因子的產(chǎn)生及釋放［2］；基質(zhì)金屬蛋白酶1（MMP-1）與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)［3］。本研究旨在探討益心舒膠囊對(duì)UAP患者的癥狀改善作用及其對(duì)血清NF-κB、MMP-1水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1—6月西安市中醫(yī)醫(yī)院收治的UAP患者76例，西醫(yī)符合《不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［4］中UAP診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)超聲心動(dòng)圖、心電圖檢查確診；中醫(yī)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］中“胸痹”“心痛”的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；（2）合并惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能障礙者；（3）伴有穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死、擴(kuò)張型心肌病、心源性休克、合并Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯者；（4）合并心力衰竭者；（5）妊娠期及哺乳期婦女；（6）合并嚴(yán)重精神疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組38例。兩組患者性別、年齡、病程、加拿大心血管學(xué)會(huì)（CCS）分級(jí)、合并癥比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，并經(jīng)西安市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予常規(guī)西藥治療，包括口服阿司匹林（陜西孫思邈高新制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H61021415）50 mg/次，1次/d；口服鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030514）50 mg/次，1次/d；口服單硝酸異山梨酯（瀚暉制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990125）20 mg/次，3次/d；口服阿托伐他汀鈣（浙江樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163270）20 mg/次，1次/d；心絞痛發(fā)作時(shí)舌下含服硝酸甘油（上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021149）0.5 mg，每5 min可重復(fù)含服硝酸甘油直至疼痛緩解。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予益心舒膠囊（貴州信邦制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z52020038）1.2 g/次，3次/d。兩組患者均持續(xù)治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 心電圖改善效果 心電圖改善效果參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］：治療后靜息心電圖恢復(fù)正常為控制；治療后倒置T波變淺達(dá)50%以上，壓低ST段回升＞0.05 mV為改善；治療后心電圖無(wú)明顯變化為無(wú)效。心電圖改善總有效率=（控制例數(shù)+改善例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 心絞痛癥狀 記錄兩組患者治療前后心絞痛癥狀，包括發(fā)作頻次、持續(xù)時(shí)間、視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分。

1.3.3 心功能指標(biāo) 兩組患者于治療前后采用彩色多普勒超聲儀（飛利浦，EPIQ7）檢測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、心臟指數(shù)（CI）。

1.3.4 血清NF-κB、MMP-1水平 兩組患者分別于治療前后抽取清晨空腹外周靜脈血3 ml，1 000 r/min離心5 min（離心半徑8 cm），取血清并置于-20 ℃冰箱待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清NF-κB、MMP-1水平，試劑盒購(gòu)自北京晶美生物工程有限公司。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈、乏力、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，心電圖改善總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率為計(jì)數(shù)資料，其中性別、合并癥、心電圖改善總有效率分析采用χ2檢驗(yàn)，不良反應(yīng)發(fā)生率分析采用Fisher's確切概率法；計(jì)量資料（年齡、病程、心絞痛癥狀、心功能指標(biāo)、血清NF-κB、MMP-1）以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；等級(jí)資料（CCS分級(jí)）分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心電圖改善效果 觀察組患者心電圖改善總有效率為97.4%，高于對(duì)照組的78.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.537，P=0.033，見(jiàn)表2）。

表2 兩組患者心電圖改善效果比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of improvement effect of electrocardiogram between the two groups

2.2 心絞痛癥狀 治療前兩組患者心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間、VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者心絞痛發(fā)作頻率、VAS評(píng)分低于對(duì)照組，持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表3 兩組患者治療前后心絞痛癥狀比較（±s）Table 3 Comparison of symptoms of angina pectoris between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后心絞痛癥狀比較（±s）Table 3 Comparison of symptoms of angina pectoris between the two groups before and after treatment

注：VAS=視覺(jué)模擬評(píng)分法

組別 例數(shù) 發(fā)作頻率（次/周） 持續(xù)時(shí)間（min/次） VAS評(píng)分（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 38 11.0±0.9 5.5±0.7 8.3±0.7 4.6±0.6 5.8±0.8 3.9±0.6觀察組 38 10.9±0.9 2.5±0.5 8.1±0.8 2.2±0.3 6.1±0.6 2.6±0.5 t值 0.686 20.478 1.124 22.771 1.737 9.261 P 值 0.495 ＜0.01 0.265 ＜0.01 0.087 ＜0.01

2.3 心功能指標(biāo) 治療前兩組患者LVEF、LVEDD、CI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者LVEF、CI高于對(duì)照組，LVEDD短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

表4 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

注：LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，CI=心臟指數(shù)

組別 例數(shù)LVEF（%） LVEDD（mm） CI〔L·min-1·（m2）-1〕治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 38 68.19±5.7273.62±7.41 60.54±2.51 58.47±1.70 3.36±0.613.75±0.63觀察組 38 69.63±5.1180.42±6.63 61.11±2.23 56.20±1.53 3.40±0.594.13±0.69 t值 1.157 4.216 1.047 6.118 0.291 2.507 P值 0.251 ＜0.01 0.299 ＜0.01 0.772 0.014

2.4 血清NF-κB、MMP-1水平 治療前兩組患者血清NF-κB、MMP-1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清NF-κB、MMP-1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表5）。

表5 兩組患者治療前后血清NF-κB、MMP-1水平比較（±s）Table 5 Comparison of serum levels of NF-κB and MMP-1 between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血清NF-κB、MMP-1水平比較（±s）Table 5 Comparison of serum levels of NF-κB and MMP-1 between the two groups before and after treatment

注：NF-κB=核因子κB，MMP-1=基質(zhì)金屬蛋白酶1

組別 例數(shù)NF-κB（μg/L） MMP-1（g/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 3826.39±5.2520.35±4.01 313.95±56.58233.37±32.16觀察組 3825.28±6.1416.19±3.36 301.05±60.63189.11±35.87 t值 0.847 4.902 0.959 5.663 P值 0.400 ＜0.01 0.341 ＜0.01

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間頭暈、乏力、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表6）。

表6 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 6 Comparisons of incidence of adverse reactions between the two groups during follow-up

3 討論

UAP患者多伴有心絞痛進(jìn)行性加重、持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)等，因此臨床應(yīng)及時(shí)采取合理有效的治療措施以控制病情進(jìn)展［6-7］。阿司匹林、鹽酸貝那普利片、單硝酸異山梨酯、阿托伐他汀鈣是臨床治療UAP的常用西藥，且聯(lián)合治療能有效控制患者血壓、調(diào)節(jié)血脂，改善患者血液流變學(xué)，進(jìn)而抑制其病情進(jìn)展。單純西藥治療UAP雖可發(fā)揮抗心絞痛作用，但仍有部分患者獲益欠佳，影響預(yù)后［8］。

近年來(lái)中西醫(yī)結(jié)合成為臨床治療UAP的重要途徑并取得明顯效果［9-10］。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為UAP應(yīng)歸于“胸痹”“心痛”范疇［11］，《素問(wèn)·脈要精微論》中記載：“脈者血之府也，澀則心痛”，提出UAP病位在心，病因病機(jī)在于血脈瘀阻，本虛標(biāo)實(shí)，治宜活血化瘀、益氣補(bǔ)虛。益心舒膠囊主要成分為丹參、人參、麥冬、黃芪、川芎、山楂、五味子等，方中君藥為丹參、人參，臣藥為黃芪、麥冬、川芎，佐以山楂、五味子，其中人參大補(bǔ)元?dú)猓瑥?fù)脈固脫；黃芪補(bǔ)中益氣；丹參祛瘀止痛、活血通絡(luò)；麥冬養(yǎng)陰生津、清心潤(rùn)肺；川芎行氣活血；五味子收斂止汗、益氣生津；山楂消積散瘀、滋陰生津；諸藥合用具有活血祛瘀、養(yǎng)陰生津、益氣止痛等功效，可活心經(jīng)之血，理心肺之氣，且活血而不傷正，行氣而不耗氣，攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本兼治［12-13］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，人參主要成分人參皂苷具有強(qiáng)心、減緩心率等作用；黃芪提取物總皂苷、黃酮可增強(qiáng)心肌細(xì)胞代謝及補(bǔ)償能力，清除自由基，降低血小板黏附作用；丹參有利于抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，激活纖溶，發(fā)揮抗血栓作用；麥冬具有抗心律失常作用，可增加冠狀動(dòng)脈血流量，緩解心肌缺血；川芎主要活性成分為川芎嗪，可抑制血管收縮，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，減輕心肌損傷；丹參可降低血小板表面活性，抑制血小板聚集，有利于減少心肌耗氧量，改善心肌缺血缺氧癥狀；五味子可增強(qiáng)心臟能量代謝，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，促進(jìn)損傷心肌修復(fù)；山楂可阻止血小板聚集、抑制動(dòng)脈粥樣硬化等［14-15］。劉文立等［16］研究指出，UAP患者在采用單硝酸異山梨酯片治療的基礎(chǔ)上加用益心舒膠囊，總有效率達(dá)92.5%，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。本研究在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益心舒膠囊治療UAP，結(jié)果顯示，觀察組患者心電圖改善總有效率高于對(duì)照組；治療后觀察組患者LVEF、CI高于對(duì)照組，LVEDD短于對(duì)照組，心絞痛發(fā)作頻率、VAS評(píng)分低于對(duì)照組，心絞痛持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，提示益心舒膠囊可有效改善UAP患者心電圖及心功能，降低患者心絞痛發(fā)作頻率及疼痛程度，且持續(xù)時(shí)間亦縮短；分析其原因是益心舒膠囊可有效抑制異常離子內(nèi)流，保持心肌細(xì)胞正常電流，維持正常心電活動(dòng)，同時(shí)可多靶點(diǎn)發(fā)揮強(qiáng)心、保護(hù)心肌等功效。

急性炎性反應(yīng)在斑塊破裂過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而NF-κB可參與機(jī)體多種炎性遞質(zhì)、細(xì)胞因子表達(dá)的調(diào)控，且當(dāng)患者心功能受損時(shí)NF-κB通路激活，白介素6、細(xì)胞黏附因子、腫瘤壞死因子等多種炎性因子持續(xù)產(chǎn)生并釋放，促使斑塊破裂［17］。此外，NF-κB還可直接激活基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）基因，而MMPs可降解絕大部分的細(xì)胞外基質(zhì)，其活性增加時(shí)可促使結(jié)締組織降解，纖維帽變薄，進(jìn)而增加斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究表明，不穩(wěn)定斑塊易破裂的肩部MMP-1水平是穩(wěn)定斑塊的3～5倍，其對(duì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂具有重要作用，故血清MMP-1水平是判斷動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定的重要指標(biāo)，可用于UAP的早期診斷及預(yù)后評(píng)估［18-19］。本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組患者血清NF-κB、MMP-1水平低于對(duì)照組，提示益心舒膠囊可有效減輕UAP患者炎性反應(yīng)，降低不穩(wěn)定斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者治療期間頭暈、乏力、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明益心舒膠囊治療UAP患者未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能是與益心舒膠囊中的中藥成分藥性溫和有關(guān)。

綜上所述，益心舒膠囊可有效改善UAP患者心電圖表現(xiàn)、心功能，減輕心絞痛癥狀，降低血清NF-κB、MMP-1水平，有利于減輕炎性反應(yīng)并降低不穩(wěn)定斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)，且安全性較高；但本研究未能明確血清NF-κB、MMP-1水平降低的具體機(jī)制，且樣本量較小，結(jié)果結(jié)論仍需增加樣本量以進(jìn)一步證實(shí)。