尼莫地平聯(lián)合注射用鼠神經(jīng)生長因子對腦出血患者腦水腫帶體積、神經(jīng)功能及血清炎性因子水平的影響

王金梅，劉佳，石富銘

腦出血指非創(chuàng)傷性腦實質(zhì)自發(fā)性出血，是臨床常見腦血管疾病之一，占所有腦血管疾病的25%～35%［1］。腦出血具有發(fā)病急、病情進展迅速、致死率高等特點，近年來隨著我國人口老齡化進程加劇，腦出血患者數(shù)量不斷增多［2］。腦出血的致病原因多種多樣，其中高血壓所致腦小動脈破裂是導致腦出血的主要原因。近年研究表明，腦出血可導致細胞因子、自由基及炎性遞質(zhì)釋放增多，繼而引發(fā)腦水腫及神經(jīng)功能惡化，因此在腦出血的治療過程中需注意控制腦水腫并保護神經(jīng)功能［3］。本研究旨在探討尼莫地平聯(lián)合注射用鼠神經(jīng)生長因子對腦出血患者腦水腫帶體積、神經(jīng)功能及血清炎性因子水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月—2018年3月北京市大興區(qū)人民醫(yī)院收治的腦出血患者120例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組60例。對照組患者中男33例，女27例；年齡61～76歲，平均年齡（69.1±1.2）歲；出血部位：基底核區(qū)39例，腦葉8例，腦橋6例，小腦5例，腦室1例，內(nèi)囊1例。研究組患者中男36例，女24例；年齡60～77歲，平均年齡（69.5±1.5）歲；出血部位：基底核區(qū)41例，腦葉7例，腦橋5例，小腦4例，腦室2例，內(nèi)囊1例。兩組患者性別（χ2=0.307，P=0.579）、年齡（t=1.378，P=0.170）、出血部位（χ2=0.652，P=0.986）比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究經(jīng)北京市大興區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者對本研究知情同意。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）首次發(fā)病；（2）符合《中國腦出血診治指南（2014）》［4］中的腦出血診斷標準：急性起病并伴有局灶神經(jīng)功能缺損癥狀（少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損癥狀），常伴有頭痛、嘔吐、血壓升高等，并經(jīng)顱腦CT檢查證實存在出血灶、排除非血管性腦部病因；（3）成年人、生命體征平穩(wěn)。排除標準：（1）并發(fā)腦疝而需行開顱手術治療者；（2）出血量＞30 ml者；（3）伴有嚴重心、肺等器官功能障礙者；（4）對本研究所用藥物過敏者；（5）收縮壓＞220 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓＞130 mm Hg者；（6）伴有腦腫瘤或血管畸形者。

1.3 治療方法 對照組患者給予常規(guī)治療，包括絕對臥床休養(yǎng)、吸氧、控制血糖及血壓等，同時給予20%甘露醇（石家莊市鹿泉制藥廠生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：130207）125～250 ml靜脈滴注以降低顱內(nèi)血壓。研究組患者在常規(guī)治療基礎上給予尼莫地平聯(lián)合注射用鼠神經(jīng)生長因子治療，其中尼莫地平（拜爾醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：20133010）10 mg/次，1次/d，靜脈滴注，連續(xù)治療14 d；注射用鼠神經(jīng)生長因子（未名生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：20130222）18 μg/次，1次/d，肌肉注射，連續(xù)治療28 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 腦水腫帶體積 腦出血病灶由出血灶和出血灶周圍水腫帶組成，腦出血病灶體積（ml）=病灶最大層面長×寬×層間距×病灶層數(shù)×0.5（cm3），出血灶體積（ml）=出血最大層面長×寬×層間距×出血灶層數(shù)×0.5（cm3），腦出血病灶體積-出血灶體積即為腦水腫帶體積。本研究所用儀器為美國GE公司多層螺旋CT掃描儀，檢查時采用常規(guī)平掃，層厚、層中心距均為 5 mm。

1.4.2 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分 比較兩組患者治療前后NIHSS評分，該量表包括意識水平、感覺及語言功能、肢體運動功能等項目，總分42分，評分越高表明神經(jīng)功能缺損程度越重。

1.4.3 血清炎性因子水平 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測兩組患者治療前后血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）水平，試劑盒由南京建成生物有限公司提供，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4.4 不良反應 觀察兩組患者治療期間藥物不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，年齡、腦水腫帶體積、NIHSS評分、血清TNF-α及IL-1β水平均符合正態(tài)分布，以（±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；性別、出血部位以例數(shù)表示，采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 腦水腫帶體積、NIHSS評分 治療前兩組患者腦水腫帶體積、NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后研究組患者腦水腫帶體積小于對照組，NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組患者治療前后腦水腫帶體積、NIHSS評分比較（±s）Table 1 Comparison of volume of cerebral edema band and NIHSS score between the two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后腦水腫帶體積、NIHSS評分比較（±s）Table 1 Comparison of volume of cerebral edema band and NIHSS score between the two groups before and after treatment

注：NIHSS=美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表

組別 例數(shù)腦水腫帶體積（ml） NIHSS評分（分）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 12.12±2.11 8.36±2.15 23.28±7.6911.65±8.02研究組 60 12.98±1.92 4.22±1.23 22.81±9.56 5.48±6.45 t值 2.690 19.560 3.690 21.180 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 血清TNF-α、IL-1β水平 治療前兩組患者血清TNF-α、IL-1β水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后研究組患者血清TNF-α、IL-1β水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-1β水平比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of serum levels of TNF-α and IL-1β between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-1β水平比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of serum levels of TNF-α and IL-1β between the two groups before and after treatment

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-1β=白介素1β

組別 例數(shù) TNF-α IL-1β治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 12.03±1.14 3.16±0.32 12.69±1.23 5.01±0.32研究組 60 12.46±1.09 2.69±0.55 13.01±1.06 3.97±0.41 t值 2.065 17.145 2.216 14.954 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 不良反應 兩組患者治療期間未出現(xiàn)明顯藥物不良反應。

3 討論

腦出血后繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生機制較復雜，與炎性反應、氨基酸毒性、自由基損傷、腦水腫、補體系統(tǒng)活性并釋放血管活性物質(zhì)等密切相關［5-6］，嚴重時可導致腦細胞死亡［7］。近年研究表明，凝血酶釋放、血塊回縮、血紅蛋白毒性作用、紅細胞溶解及炎性反應等是導致腦出血后腦水腫的主要原因［8］。

目前，臨床治療高血壓腦出血的方法多種多樣，尚未形成標準治療方案［9］。尼莫地平是一種阻滯型Ca2+拮抗劑，對腦血管及Ca2+通道具有選擇性，可有效提高側支循環(huán)血液供應量、抑制Ca2+進入平滑肌細胞內(nèi)、減少血管內(nèi)皮細胞活性物質(zhì)的釋放及腦細胞自由基、血小板的生成，有利于維持血管平滑肌彈性［10-11］。此外，尼莫地平還能夠增加小血管擴張能力，有利于改善局部腦組織微循環(huán)，減少腦水腫的發(fā)生［12］。注射用鼠神經(jīng)生長因子是一種具有生物活性的小分子分泌蛋白，有助于維持感覺神經(jīng)元、交感神經(jīng)元正常功能及神經(jīng)元活力，促進神經(jīng)元增殖、分化及軸突生長［13］，加快神經(jīng)功能恢復進程等，近年來注射用鼠神經(jīng)生長因子用于治療腦出血并取得良好的效果［14］。

本研究結果顯示，兩組患者治療前腦水腫帶體積、NIHSS評分及血清TNF-α、IL-1β水平間無統(tǒng)計學差異，治療后研究組患者腦水腫帶體積小于對照組，NIHSS評分及血清TNF-α、IL-1β水平低于對照組，表明尼莫地平聯(lián)合注射用鼠神經(jīng)生長因子可有效縮小腦出血患者腦水腫帶體積、減輕神經(jīng)功能缺損程度、降低血清炎性因子水平，有利于保護神經(jīng)元，改善患者神經(jīng)功能及預后。本研究結果還顯示，兩組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯藥物不良反應，提示尼莫地平聯(lián)合注射用鼠神經(jīng)生長因子治療腦出血的安全性較高，有一定臨床應用推廣價值；但本研究樣本量較小且觀察時間較短，尼莫地平聯(lián)合注射用鼠神經(jīng)生長因子對腦出血患者的遠期影響及二者的具體作用機制仍有待通過擴大樣本量、延長觀察時間而進一步研究證實。