血清25-羥維生素D3水平對糖耐量受損和/或空腹血糖受損肥胖兒童3年臨床轉歸影響的多中心隨訪研究

張遠達，劉毓，董青偉，柏璐，劉瑞花，張少輝，張瑜，馬蕾

據調查，2010年我國18歲以上人群糖尿病患者總數約為1.14億，糖尿病前期患者總數約為4.93億，且呈年輕化趨勢，我國糖尿病現狀不容樂觀［1］。糖耐量受損（IGT）和空腹血糖受損（IFG）是糖尿病前期狀態，二者均是正常糖耐量向糖尿病轉化的過渡階段，且該階段可逆［2］。因此，探究IGT和IFG進展為糖尿病過程中的影響因素對減少糖尿病發病具有重要現實意義。25-羥維生素D3〔25-（OH）D3〕可參與多種疾病的生理病理過程。SCIACQUA等［3］研究結果顯示，25-（OH）D3水平與糖耐量受損程度呈負相關，其可能參與2型糖尿病（T2DM）的發生發展。本研究聯合多個中心對123例IGT和/或IFG肥胖兒童隨訪3年，旨在探討血清25-（OH）D3水平對IGT和/或IFG肥胖兒童臨床轉歸的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準、納入與排除標準

1.1.1 診斷標準 兒童肥胖診斷參照0～18歲兒童肥胖體質指數（BMI）界值［4］。IGT、IFG、糖尿病的診斷參照美國糖尿病聯盟（ADA）制定的標準，其中IGT指口服葡萄糖耐量（OGTT）試驗2 h血糖（2 h PG）為7.8～11.0 mmol/L，IFG 指空腹血糖為 5.6～6.9 mmol/L，糖尿病指2次空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L（伴多飲、多尿、多食、消瘦癥狀）或OGTT試驗2 h PG≥11.1 mmol/L。

1.1.2 納入標準 （1）年齡8～14歲；（2）既往體健，近6個月內未補充維生素D及采用激素治療者［5］。

1.1.3 排除標準 （1）既往有自身免疫系統疾病病史者；（2）合并內分泌遺傳代謝疾病、肝病、腎臟病、嚴重感染及創傷者。

1.2 一般資料 選取2011年10月—2014年10月在保定市兒童醫院、河北省兒童醫院、貴陽市兒童醫院及濟寧醫學院附屬醫院就診的IGT和/或IFG肥胖兒童123例，其中單純IGT兒童38例（A組）、單純IFG兒童54例（B組）、IGT并IFG兒童31例（C組）；另選取同期單純肥胖兒童48例作為對照組。A組兒童中男22例，女16例；平均年齡（10.4±1.5）歲。B組兒童中男34例，女20例；平均年齡（10.6±2.0）歲；C組兒童中男20例，女11例；平均年齡（10.5±1.7）歲；對照組兒童中男31例，女17例；平均年齡（10.6±1.7）歲。4組兒童性別（χ2=0.373）、年齡（F=0.055）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經保定市兒童醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患兒家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.3 觀察指標 所有兒童于清晨空腹8～12 h后采集靜脈血5 ml，1 880×g離心10 min，留取血清，采用氧化酶法檢測血脂指標，包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），所用試劑購自Mindray公司；采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清25-（OH）D3水平，所用試劑購自北京博暉創新光電技術股份有限公司。采用己糖激酶法檢測所有兒童空腹血糖，然后行OGTT試驗，具體如下：兒童口服無水葡萄糖1.75 g/kg，總量≤75 g，并檢測2 h PG。

1.4 隨訪 由專人負責對所有兒童進行電話隨訪，1次/年，并囑兒童來院復診。隨訪3年，記錄兒童臨床轉歸。

1.5 統計學方法 采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；血清25-（OH）D3水平與IGT和/或IFG肥胖兒童空腹血糖、2 h PG的相關性分析采用Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果 隨訪期間29例兒童因不能來院復診失訪，失訪率為23.6%，其中A組9例、B組10例、C組10例。

2.2 基線血脂指標及血清25-（OH）D3水平 4組兒童基線TC、TG、HDL-C及LDL-C水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。4組兒童基線血清25-（OH）D3水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中A組、B組、C組兒童基線血清25-（OH）D3水平低于對照組，A組、B組兒童基線血清25-（OH）D3水平高于C組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 相關性分析 Pearson相關分析結果顯示，血清25-（OH）D3水平與IGT和/或IFG肥胖兒童空腹血糖、2 h PG呈負相關（r值分別為-0.26、-0.33，P＜0.05，見圖1～2）。

圖1 血清25-（OH）D3水平與IGT和/或IFG肥胖兒童空腹血糖關系的散點圖Figure 1 Scatter plot for correlation between serum 25-（OH）D3 level and FBG in obese children with IGT and /or IFG

圖2 血清25-（OH）D3水平與IGT和/或IFG肥胖兒童2 h PG關系的散點圖Figure 2 Scatter plot for correlation between serum 25-（OH）D3 level and 2 h PG in obese children with IGT and/or IFG

2.4 3 年臨床轉歸 隨訪3年，A組、B組、C組兒童臨床轉歸比較，差異有統計學意義（u=8.84，P＜0.05）；C組兒童臨床轉歸劣于A組和B組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表1 4組兒童基線血脂指標及血清25-（OH）D3水平比較（±s）Table 1 Comparison of baseline blood lipid parameters and serum 25-（OH）D3 level in the four groups

表1 4組兒童基線血脂指標及血清25-（OH）D3水平比較（±s）Table 1 Comparison of baseline blood lipid parameters and serum 25-（OH）D3 level in the four groups

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，25-（OH）D3=25-羥維生素D3；與對照組比較，aP＜0.05；與C組比較，bP＜0.05

組別 例數 TC（mmoL/L）TG（mmoL/L）HDL-C（mmoL/L）LDL-C（mmoL/L）25-（OH）D3（μg/L）對照組 48 4.22±0.62 1.10±0.38 1.21±0.16 2.48±0.39 30.83±5.43 A 組 29 4.29±0.61 1.16±0.40 1.19±0.14 2.63±0.43 27.03±5.49ab B組 44 4.34±0.62 1.15±0.31 1.21±0.17 2.51±0.40 27.49±4.29ab C組 21 4.29±0.63 1.19±0.22 1.17±0.10 2.71±0.49 24.01±4.64a F值 0.28 0.42 0.56 2.05 10.08 P值 0.84 0.74 0.65 0.11 ＜0.05

2.5 不同臨床轉歸兒童基線及隨訪3年血清25-（OH）D3水平比較 不同臨床轉歸兒童基線及隨訪3年血清25-（OH）D3水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；IFG/IGT和糖尿病兒童基線及隨訪3年血清25-（OH）D3水平低于正常糖耐量兒童，糖尿病兒童基線及隨訪3年血清25-（OH）D3水平低于IGT和/或IFG兒童，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表2 A組、B組、C組兒童隨訪3年臨床轉歸情況〔n（%）〕Table 2 Clinical outcome in groups A，B and C after 3-year follow-up

表3 不同臨床轉歸兒童基線及隨訪3年血清25-（OH）D3水平比較（±s）Table 3 Comparison of baseline and 3-year follow-up serum 25-（OH）D3 level in children with different clinical outcome

表3 不同臨床轉歸兒童基線及隨訪3年血清25-（OH）D3水平比較（±s）Table 3 Comparison of baseline and 3-year follow-up serum 25-（OH）D3 level in children with different clinical outcome

注：與正常糖耐量兒童比較，aP＜0.05；與IGT和/或IFG兒童比較，bP＜0.05

臨床轉歸 例數 基線 隨訪3年正常糖耐量 42 28.00±5.13 30.76±5.16 IGT和/或IFG 38 25.91±4.30a 26.34±5.53a糖尿病 14 23.56±4.06ab 20.35±3.79ab F值 5.56 20.33 P值 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

肥胖已成為嚴重危害我國兒童身心健康的新問題。既往研究表明，肥胖與糖耐量異常及T2DM發病率增加有關［6-8］。本研究結果顯示，C組兒童臨床轉歸劣于A組和B組，其中糖尿病者所占比例高于A組和B組，與孫月琳等［9］研究結果相符，提示IGT并IFG肥胖兒童更易轉歸為T2DM，應引起臨床重視并密切監測其血糖變化。

近年來國內研究均表明，25-（OH）D3水平與糖耐量異常及T2DM發生有關［10-12］。25-（OH）D3是維生素D的代謝產物，也是維生素D在機體的循環形式。既往研究表明，維生素D可通過多種途徑調節血糖：（1）維生素D可抑制細胞核因子κB活性及炎性反應，增加胰島素敏感通路并抑制胰島素抵抗通路，加速糖代謝［13］；（2）維生素D可使p38絲裂原活化蛋白激酶去磷酸化，Akt磷酸化，進而恢復對葡萄糖的攝取［14］；（3）維生素D可通過上調葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）易位而維持葡萄糖代謝作用［15］。本研究結果顯示，A組、B組、C組兒童基線血清25-（OH）D3水平低于對照組，A組、B組兒童基線血清25-（OH）D3水平高于C組，提示單純IGT和/或IFG肥胖兒童血清25-（OH）D3水平較單純肥胖兒童較低，其中IGT并IFG肥胖兒童血清25-（OH）D3水平更低；本研究結果還顯示，隨訪3年，IGT和/或IFG和糖尿病兒童基線及隨訪3年血清25-（OH）D3水平低于正常糖耐量兒童，糖尿病兒童基線及隨訪3年血清25-（OH）D3水平低于IGT和/或IFG兒童，提示血清25-（OH）D3水平較低的IGT和/或IFG肥胖兒童進展為糖尿病的風險較高，與王濤等［12］研究結果相一致。筆者推測提高IGT和/或IFG肥胖兒童血清25-（OH）D3水平可能改善其臨床轉歸。

目前研究表明，糖尿病患者長期存在慢性炎性反應［16］，而25-（OH）D3具有調控炎性反應等作用［17］。本研究結果顯示，血清25-（OH）D3水平與IGT和/或IFG肥胖兒童空腹血糖、2 h PG呈負相關，究其原因主要為血糖升高引起慢性炎性反應，進而影響25-（OH）D3水平，而25-（OH）D3水平降低又會導致機體調節血糖及調控炎性反應的能力變差，形成惡性循環。

綜上所述，血清25-（OH）D3水平與IGT和/或IFG肥胖兒童空腹血糖、2 h PG呈負相關，且血清25-（OH）D3水平較低的IGT和/或IFG肥胖兒童進展為糖尿病的風險較高。但本研究樣本量較小，且未觀察補充維生素D對IGT和/或IFG肥胖兒童3年臨床轉歸的影響，仍有待進一步研究。

作者貢獻：張遠達、劉毓進行文章的構思與設計，結果分析與解釋，負責撰寫論文，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；劉毓、董青偉進行研究的實施與可行性分析；張遠達、劉毓、柏璐、劉瑞花、張少輝、張瑜、馬蕾進行數據收集、整理、分析。