148例孤立性肺結節臨床資料分析

石新林 徐興祥 楊慧俐

1揚州大學醫學院225001；2蘇北人民醫院呼吸內科，揚州225001；3大連醫科大學116041

孤立性肺結節是指肺內單發、邊界清楚，最大直徑＜30 mm、長徑與短徑之比≤1.5的類圓形病灶，周圍被正常肺組織包繞，不伴有肺不張、阻塞性肺炎、肺門腫大淋巴結及胸腔積液[1]。隨著人們健康意識的提高和胸部高分辨率CT的廣泛應用，越來越多的孤立性肺結節被發現，準確判斷孤立性肺結節良惡性性質成為臨床醫師所需要解決的問題。目前臨床醫師著重于對孤立性肺結節影像學資料分析，對于患者其他臨床資料重視不夠，因此在判斷孤立性肺結節良惡性的時候有必要將患者所有臨床資料綜合分析。孤立性肺結節一般分為良性和惡性。良性結節包括炎性假瘤、結核、真菌性肉芽腫、錯構瘤及硬化性血管瘤等；惡性結節包括腺癌、鱗癌、類癌等，尤以腺癌多見。早期肺結節患者通常無明顯臨床表現及癥狀，僅少數患者可表現為咳嗽或伴有痰中帶血，且因為結節較小，影像形態特點多樣，肺穿刺活檢難度大，痰液檢查及纖維支氣管鏡檢查陽性率低，臨床診斷困難。因此，本研究通過分析148例孤立性肺結節患者的臨床資料，篩選出惡性孤立性肺結節的危險因素，為臨床醫師判斷良、惡性孤立性肺結節提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年1月至2018年6月就診于蘇北人民醫院的148例孤立性肺結節患者，病灶均經纖維支氣管鏡活檢、肺穿刺或手術切除并且有明確病理診斷，有完整的一般、影像學及血清學指標資料。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)肺實質內直徑≤3 cm的圓形或橢圓形肺內病灶，不伴有肺門和縱隔淋巴結腫大、肺不張、胸腔積液、肺炎；(2)術前3 d內完善胸部高分辨率CT及相關血清學指標；(3)經體格檢查及輔助檢查未發現有遠處轉移者；(4)術前未接受化放療，有明確的病理診斷。排除標準：(1)＞3 cm肺實質內腫塊；(2)有遠處轉移者；(3)術前接受放化療者；(4)信息記錄不完善或丟失者。本研究經醫學倫理委員會批準，并取得患者口頭知情同意。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料采集 記錄每位患者的性別、年齡數據，仔細詢問患者既往史、個人史、家族史等臨床資料。

1.3.2 實驗室檢查 所有患者入院3 d內完善血常規、肝腎功能、電解質、呼吸系統腫瘤指標檢查。所有患者空腹≥8 h，于次日清晨采取靜脈血，常規送往檢驗科對肝腎功能、電解質及呼吸系統腫瘤指標進行測定。

1.3.3 影像學檢查 所有患者行纖維支氣管鏡、肺穿刺或外科手術前，均常規行胸部CT檢查，由2位影像科副主任及以上醫師分析患者影像資料，記錄結節位置及最大直徑，統計其分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征。如遇分歧經討論一致后決定。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件進行處理。符合正態分布的計量資料以±s表示，采用t或t'檢驗；計數資料以例數和率表示，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。將篩選出有差異的統計學指標進一步采用多因素logistic逐步向前LR法分析篩選惡性肺結節獨立危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共有148例孤立性肺結節患者納入本研究，其中男59例 (39.9%)，女89例(60.1%)，年齡范圍為25～83歲，年齡 (55.59±11.92)歲。經纖維支氣管鏡活檢1例，肺穿刺活檢3例，外科手術切除144例。病理結果顯示良性40例 (27.0%)，惡性108例 (73.0%)。良性結節包括炎癥 (8例，5.4%)、軟骨瘤 (3例，2.0%)、肉芽腫 (11例，7.4%)、硬化性血管瘤(3例，2.0%)、炎性假瘤 (4例，2.7%)、錯構瘤(9例，6.1%)、孤立性纖維瘤 (1例，0.7%)、纖維結締組織 (1例，0.7%)。惡性結節包括腺癌(102例，68.9%)、鱗癌 (2例，1.4%)、類癌 (1例，0.7%)、原位癌 (3例，2.0%)。

既往吸煙者33例 (22.3%)，不吸煙者115例(77.7%)。既往有腫瘤病史者17例 (11.5%)，無腫瘤病史者131例 (88.5%)。有家族腫瘤史者5例 (3.4%)，無家族腫瘤史者143例 (96.6%)。統計分析顯示，良惡性肺結節患者性別、年齡、既往腫瘤史差異有統計學意義 (P值均＜0.05)，而吸煙史及家族腫瘤史差異無統計學意義，見表1。

2.2 影像學特征 結節最大直徑范圍為5.5～29 mm，最大直徑 (15.07±6.59)mm，其中≤10 mm者50例 (33.8%)，＞10 mm且≤20 mm者62例 (41.9%)，＞20 mm者36例 (24.3%)。結節位于左肺者67例 (45.3%)，位于右肺者81例(54.7%)。結節位于兩肺上葉者81例(54.7%)，位于非兩肺上葉者67例 (45.3%)。有毛刺征者58例 (39.2%)，無毛刺征者90例(60.8%)。有分葉征者51例 (34.5%)，無分葉征者97例 (65.5%)。有胸膜凹陷癥者40例 (27.0%)，無胸膜凹陷癥者108例 (73.0%)。有血管集束征者103例 (69.6%)，無血管集束征者45例(30.4%)。統計分析顯示，良惡性肺結節患者結節最大直徑、位于兩肺上葉、毛刺征、分葉征、胸膜凹陷征、血管集束征差異有統計學意義 (P值均＜0.05)。依據結節最大直徑分成≤10 m組、＞10 mm且≤20 mm組、＞20 mm組，3組之間在良惡性肺結節中差異有統計學意義 (χ2=6.847，P＜0.05)。兩兩比較中，≤10 mm組與＞10 mm且≤20 mm組、≤10 mm組與＞20 mm組良惡性肺結節比較差異有統計學意義 (P＜0.05)，而＞10 mm且≤20 mm組與＞20 mm組良惡性肺結節比較差異無統計學意義。見表2。

表1 良惡性肺結節患者一般資料的比較

2.3 腫瘤標志物 統計分析顯示，良惡性肺結節患者癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen，CEA)、神經元特異性烯醇化酶 (neuron specific enolase，NSE)、胃泌素釋放肽前體 (precursor of gastrinreleasing peptide，proGRP)、細胞角蛋白19片段(cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1)差異均無統計學意義 (表3)。

2.4 多因素分析 年齡、性別、結節最大直徑、血管集束征在良惡性肺結節中差異有統計學意義(P值均＜0.05)，見表4。

表2 良惡性肺結節患者肺結節影像學資料的比較

3 討論

肺癌的發病率和病死率在全球惡性腫瘤中居于首位。隨著人們健康意識的提高和胸部高分辨率CT的廣泛應用，越來越多的孤立性肺結節被發現，如何正確判斷肺結節良惡性成為當今肺癌早期診斷的難點和熱點。目前國內許多大型三甲醫院均成立肺結節多學科討論中心，呼吸科、腫瘤科、胸外科、影像科、病理科等多學科聯合參與為正確辨別結節性質提供便利。通過總結歸納患者臨床病史資料，結合相關輔助檢查，篩查惡性肺結節高危因素，為臨床醫師判斷肺結節提供依據。

表3 良惡性肺結節患者血清腫瘤標志物的比較 (μg/L，±s)

表3 良惡性肺結節患者血清腫瘤標志物的比較 (μg/L，±s)

組別 例數 癌胚抗原 神經元特異性烯醇化酶 胃泌素釋放肽前體 細胞角蛋白19片段良性肺結節組 40 2.17±1.49 14.05±4.64 45.75±14.22 1.88±0.78惡性肺結節組 108 2.53±2.83 14.46±5.54 41.85±13.31 2.76±6.69 t值 -0.75 -0.421 1.553 -0.837 P值0.453 0.674 0.123 0.404

表4 logistic多因素回歸分析結果

從一般資料來看，惡性肺結節中，腺癌構成比例高居首位。單因素分析顯示，性別、年齡、腫瘤史與肺結節良惡性顯著相關，良惡性肺結節患者吸煙史、家族腫瘤史差異無統計學意義。性別為女性，年齡越大，肺結節惡性概率越大，且多因素分析顯示性別、年齡是惡性肺結節獨立危險因素，這與Yang等[2]研究相一致。另外許多研究表明吸煙史是惡性肺結節獨立危險因素，因本研究中女性患者比男性多，中國女性吸煙人數少，考慮統計學存在偏倚，下一步研究計劃擬納入被動吸煙史、廚房油煙刺激及居住周圍環境空氣質量評估。

從影像學資料來看，良惡性肺結節患者結節最大直徑、位于兩肺上葉、毛刺征、分葉征、胸膜凹陷征、血管集束征差異有統計學意義，多因素logistic分析顯示結節最大直徑是獨立危險因素。一項meta分析顯示，最大直徑≤5 mm孤立性肺結節惡性概率為0%～1%，＞5 mm且＜10 mm為6%～28%，≥20 mm為64%～82%[3]。本研究依據最大直徑分為≤10 mm組、＞10 mm且≤20 mm組、＞20 mm組，3組之間在良惡性肺結節中差異有統計學意義。且≤10 mm組與＞10 mm且≤20 mm組、≤10 mm組與＞20 mm組良惡性肺結節比較差異有統計學意義。因此，隨著直徑的增大，肺結節惡性概率增高。另外，本研究顯示結節位于兩肺上葉是惡性肺結節危險因素，Horeweg等[4]也同樣報道這一情況，這可能由于上葉支氣管空氣引流不暢，致癌物質易于在此處沉積所致[5]，著名的Mayo模型及Brock模型納入此因素用來預測肺結節惡性概率[6-7]。

單因素分析顯示分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征在良惡性肺結節中差異有統計學意義。分葉征是指結節邊緣凹凸不平的分葉狀輪廓，可能是由于腫瘤在肺內的生長方式不同、不同方向生長速度不同及受周圍組織或器官的阻擋、限制有關[8]。根據結節分葉的弧弦距與弦長比值的大小將分葉分為三類：弧弦距與弦長比值≥0.4為深分葉，＞0.2且＜0.4為中分葉，≤0.2為淺分葉。崔軍勝[9]研究表明，深分葉常見于惡性結節，淺分葉常見于良性結節。毛刺征是指胸部CT肺窗層面結節邊緣向肺周圍實質伸展的、不與胸膜相連的放射狀無分支線狀影，根據其長短可分為長毛刺 (≥5 mm)和短毛刺 (＜5 mm)，根據其寬度可分為細毛刺 (≤2 mm)和粗毛刺 (＞2 mm)。短細毛刺征常見于惡性肺結節，其機制可能是腫瘤細胞向鄰近血管鞘、局部淋巴結浸潤或促結締組織生成反應形成的纖維帶，良性結節如炎性假瘤、結核球可表現為長毛刺。沈愛軍等[10]研究發現惡性結節短毛刺征比例高于良性結節。一般認為同時存在分葉征和毛刺征提示肺結節處于膨脹狀態，這有益于惡性肺結節診斷，而當臨床醫師判斷肺結節處于皺縮狀態時有利于良性肺結節診斷。胸膜凹陷征又稱為兔耳征、尾征或者胸膜尾征，是指胸膜與結節之間的線性或三角形影，伴或不伴有胸膜增厚。依據其影像學特點可分為典型胸膜凹陷征和非典型凹陷征。典型凹陷征表現為結節與胸膜之間呈線狀影，伴有小三角形影或喇叭口影，鄰近胸膜增厚不伴有粘連；非典型胸膜凹陷征表現為典型胸膜凹陷征伴有鄰近胸膜增厚粘連，結節與胸膜之間線狀影粗細不均。么娜和劉巍[11]研究發現惡性肺結節胸膜凹陷征比例明顯高于良性肺結節。血管集束征是指表現為肺結節周圍一支或幾支血管到達瘤體內或在瘤體邊緣截斷或穿過瘤體的現象，其機制可能是腫瘤組織向血管支氣管鞘或小葉間隔生長，瘤體內纖維組織增生或瘢痕形成，牽拉鄰近血管向瘤體集中所致。張茜茜等[12]通過分析86例肺結節胸部CT影像發現良性病變中血管集束征比例顯著低于肺癌或癌前病變。本研究通過單因素和多因素logistic回歸分析均發現血管集束征是惡性肺結節獨立高危因素，尤其是伴有血管影明顯增粗高度提示惡性可能。綜上所述，通過胸部CT檢查綜合分析結節最大直徑、分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征等征像有利于肺結節良惡性診斷。

從血清腫瘤標記物來看，CEA、NSE、proGRP、CYFRA21-1在良惡性肺結節中差異無統計學意義。也有文獻報道，CEA、CYFRA21-1在良惡性肺結節中差異有統計學意義[13]。但目前血清學腫瘤標記物在鑒別良惡性肺結節方面敏感度及特異度較低，需另外尋求如肺泡灌洗液中腫瘤標記物、端粒酶、異倍體及循環腫瘤細胞等指標幫助診斷。

孤立性肺結節性質判定是臨床醫師需要解決的難點和熱點問題，通過篩查良惡性肺結節的高危因素，有助于臨床醫師作出正確判斷。本研究結果顯示性別、年齡、結節最大直徑、血管集束征是惡性肺結節獨立因素。本研究也存在一些不足，如樣本量較少，納入因素不夠全面。下一步計劃擬增加樣本數量，納入二手煙、廚房油煙刺激、居住周圍環境、胸部增強CT值、PET CT影像及肺功能等影響因素。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突