一例重癥/難治性哮喘合并肺栓塞的機制探究和體會

盧朝曉 蘇楠 崔曉陽 王辰

1中日友好醫院呼吸與危重癥醫學科 中日友好醫院呼吸中心 國家呼吸疾病臨床研究中心，北京100029；2中國醫學科學院 北京協和醫學院100730

盧朝曉現在天水四零七醫院呼吸感染內科741000

1 病例資料

患者男，55歲，主因 “發作性喘息15年，加重伴呼吸困難2個月”于2018年6月21日收入中日友好醫院呼吸與危重癥醫學科。患者2003年接觸刺激性氣體后出現咳嗽、咳痰伴發作性喘息，當地診斷為支氣管哮喘 (簡稱哮喘)，經住院治療后好轉。此后癥狀反復發作，每年5月初和10月初前后明顯。多次因 “哮喘急性發作”住院治療，住院期間均給予地塞米松、抗生素及茶堿治療。2005年開始使用舒利迭 (沙美特羅氟替卡松吸入劑，50μg/250μg，1吸/次，2次/d)聯合醋酸潑尼松片 (30 mg/次，口服，2次/d)治療。2010年開始改用信必可都保 (布地奈德福莫特羅吸入劑，160μg/4.5μg，1吸/次，2次/d)聯合醋酸潑尼松片 (20 mg/次，口服，2次/d)治療，其喘息癥狀時輕時重，醋酸潑尼松片減量至15 mg/次 (口服，2次/d)維持治療。2018年4月受涼后喘息再次加重，口服潑尼松 (30 mg/次，2次/d)改善不明顯。2018年6月呼吸困難進一步加重，就診于當地醫院呼吸科，行胸部CT平掃示雙肺肺氣腫。給予哌拉西林他唑巴坦、多索茶堿、氫化可的松、泮托拉唑靜脈點滴治療后癥狀仍不緩解，并出現少尿、端坐呼吸、全身水腫等癥狀。為進一步診治，轉入中日友好醫院就診，急診以 “哮喘急性發作”收入呼吸與危重癥醫學科。患者既往糖尿病病史8年，右下肢深靜脈血栓病史5年，右手食指、中指、無名指栓塞病史3年。否認食物藥物過敏史。吸煙15年，20支/d，已戒煙15年。家族史無特殊。入院查體：體溫36.8℃，脈搏108次/min，呼吸頻率25次/min，血壓130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；庫欣面容，意識清楚，精神弱，顏面及四肢凹陷性水腫，口唇發紺；雙肺可聞及彌漫呼氣相哮鳴音，心音正常，心率108次/min，心律整齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音；腹部膨隆，無腹壁靜脈曲張，無壓痛、反跳痛；肝脾未觸及，Murphy氏征陰性，無移動性濁音。入院時血氣分析 (吸入氧濃度為0.21)：p H值7.47，PaCO2為 36.2 mm Hg，PaO2為 57 mm Hg，HCO3-為27.2 mmol/L，剩余堿3.4 mmol/L，血乳酸1.8 mmol/L。血常規示：白細胞12.16×109/L，中性粒細胞10.41×109/L，嗜酸粒細胞0.01×109/L，紅細胞4.82×1012/L，血紅蛋白152 g/L。凝血六項示：凝血酶原時間13.5 s，凝血酶原活動度92%，國際標準化比值1.05，纖維蛋白原定量測定2.72 g/L，活化部分凝血活酶時間32.3 s，凝血酶時間14.8 s，D-二聚體定量0.8 mg/L，纖維蛋白原降解產物4.11 mg/L。心梗四項示：肌酸激酶同工酶MB 3.9μg/L，肌紅蛋白55.92μg/L，肌鈣蛋白I 0.045μg/L，B-型利鈉肽492.4 ng/L。C反應蛋白、降鈣素原、ESR、抗核抗體譜、血管炎抗體譜、類風濕抗體譜及自身免疫性肝炎抗體譜均陰性；血清過敏原總IgE為67.6 IU/ml。吸入及食物 (19項)特異性IgE均陰性。蛋白C活性測定：137%(70%～130%)；蛋白S活性測定：103%(55%～140%)；抗凝血酶Ⅲ活性測定：102%(80%～120%)；狼瘡抗凝血因子試驗初篩比值為0.29(＜1.20)。副鼻竇CT平掃示雙側上頜竇、右側篩竇炎，鼻中隔略偏曲。超聲心動圖示主動脈根部、肺主動脈內徑正常范圍，各房室內徑正常范圍，室間隔正常上限，主動脈瓣硬化。左心室射血分數為73%。初步診斷考慮哮喘急性發作，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg和多索茶堿300 mg靜脈滴注以及支氣管舒張劑霧化治療，同時給予哌拉西林鈉舒巴坦鈉5 g(靜脈滴注，每8小時1次)、托拉塞米10 mg(靜脈注射，1次/d)。治療3 d后，患者呼吸困難癥狀明顯好轉，查體雙肺哮鳴音明顯減少，監測峰流速占預計值百分比 (peak expiratory flow per prediction，PEF%pred)較入院時(34%)顯著上升，但Ⅰ型呼吸衰竭仍未糾正，難以用哮喘急性發作解釋，行CT肺血管造影示肺段及亞段動脈中除左上葉肺動脈、左上葉尖段肺動脈、左下葉肺動脈以外，余肺動脈均可見充盈缺損樣血栓征象 (圖1)。考慮急性肺栓塞。

圖1 CT肺血管造影 A：左肺舌段肺動脈內充盈缺損樣血栓征象 (箭頭示)；B：雙肺下葉基底段肺動脈內充盈缺損樣血栓征象 (箭頭示)

肺通氣/灌注斷層顯像示雙肺多發血流灌注受損，通氣大致正常，考慮肺栓塞改變 (圖2)。

圖2 肺通氣/灌注斷層顯像示雙肺多發血流灌注受損，通氣大致正常 A：肺灌注掃描；B：肺通氣掃描

下肢血管超聲檢查示右側股靜脈管腔內可見實性低回聲，長約15 cm，寬約0.6 cm，左側腘靜脈管腔內可見實性低回聲，長約2.4 cm，寬約0.6 cm。

給予修正診斷：急性肺栓塞 (中低危)；重癥/難治性哮喘；Ⅰ型呼吸衰竭；下肢靜脈血栓形成；糖尿病。給予依諾肝素 (100 U/kg，皮下注射，每12小時1次)抗凝和規范的第五級哮喘治療 (信必可、緩釋茶堿、孟魯司特鈉、噻托溴銨和口服潑尼松30 mg/d)；因難治性哮喘患者長期激素依賴，目前并發腹型肥胖、高脂血癥、糖尿病、深靜脈血栓栓塞癥等多種疾病，為減少全身激素的用量，根據其血總IgE水平 (67.6 IU/ml)和體質量 (60 kg)給予奧馬珠單抗 (150 mg，皮下注射，每4周1次)抗IgE治療，1周后PEF%pred上升至60%以上，遂將口服激素快速減量，4周后減至15 mg/d(低于患者既往最小維持劑量)，無哮喘癥狀發作，PEF%pred可維持在60%左右，日變異率基本穩定在5%以內 (治療前PEF變異率為30%左右)。治療2周時 (7月6日)復查下肢血管超聲顯示左脛后靜脈見條狀實性低回聲，長約1.1 cm，右股靜脈內見1.7 cm×1.32 cm低回聲，較前明顯好轉，提示抗凝治療有效。治療2個月后患者復診，超聲心動圖示主動脈根部、肺主動脈內徑正常范圍，肺動脈高壓 (估測肺動脈收縮壓約65 mm Hg)，右心房、右心室比例增大，右室/左室橫徑為1.09，右心室壁增厚約8 mm，三尖瓣反流 (少量)，主動脈瓣硬化。左心室射血分數為76%。補充診斷：慢性血栓栓塞性肺動脈高壓。隨訪至2019年4月患者口服皮質激素已減停，繼續奧馬珠單抗 (150 mg，皮下注射，每4周1次)抗IgE治療，未因哮喘急性發作住院治療。復查下肢以及肺動脈血栓無復發，慢性血栓栓塞性肺動脈高壓擇期給予球囊擴張術治療后，病情基本穩定，患者生存質量較前明顯升高。

2 討論

該患者為IgE介導的重癥/難治性哮喘，反復哮喘發作具有明顯的季節性，長期口服醋酸潑尼松片30～50 mg仍反復出現喘息加重，合并腹型肥胖、高血糖、高血壓、靜脈血栓栓塞 (venous thromboembolism，VTE)等并發疾病，本次確診了肺栓塞。對于第四級治療不能控制的重癥/難治性哮喘，國內外哮喘指南均建議給予奧馬珠單抗治療，此患者在充分給予第五級哮喘治療藥物的基礎上給予奧馬珠單抗治療后也獲得了較好的療效。劉長智等[1]的一項meta分析顯示，對于難治性哮喘，在常規方案的基礎上加用奧馬珠單抗治療，可減低哮喘急性發作風險，減少激素用量，改善癥狀，減少緩解藥物用量。麥林等[2]的一項系統評價亦顯示，奧馬珠單抗在重癥/難治性哮喘患者的治療中，可明顯減少其急性加重的次數，改善肺功能，減少激素的用量，提高哮喘患者的生活質量，并對奧馬珠單抗治療過敏性哮喘的安全性亦有肯定的結論。

該患者在哮喘癥狀好轉、監測PEF亦明顯好轉后，呼吸衰竭仍不能糾正，結合患者既往有長期口服糖皮質激素、下肢靜脈血栓等病史，行CT肺血管造影以及肺通氣/灌注斷層顯像示肺栓塞，最后確診為重癥/難治性哮喘合并肺栓塞。雖然該患者既往有長期口服糖皮質激素史，并且合并高脂血癥、反復靜脈血栓等病史，但是起因皆從哮喘開始。關于哮喘與肺栓塞之間的聯系，Chung等[3]的一項隊列研究跟蹤調查了186 182人年的哮喘患者和743 374人年的非哮喘患者，經過性別、年齡、共病和雌激素補充調整后，結果顯示哮喘隊列的肺栓塞危險比為3.24，并且隨著哮喘發作和住院次數的增加，肺栓塞發生的風險顯著增加。Majoor等[4]認為糖皮質激素治療是哮喘患者并發肺栓塞的因素之一。Z?ller等[5]研究發現哮喘患者的肺栓塞風險增加，且重癥哮喘患者的風險高于輕-中度哮喘患者；全身糖皮質激素治療的哮喘患者風險更高。該研究者在大樣本數據中分析了肺栓塞、VTE及肺栓塞+VTE患者，得出2個結論：一是發現了時間依賴效應，即在哮喘加重入院后3個月內發生VTE的風險最高；二是發現重癥哮喘，尤其是長期應用糖皮質激素的重癥/難治性哮喘患者中，并發肺栓塞的風險明顯升高。Sneeboer等[6]的研究選取了648例哮喘患者，其中重癥患者283例，總共有35個VTE事件，包括16個深靜脈血栓和19個肺栓塞，得出結論為重癥哮喘和口服皮質類固醇激素是肺栓塞的獨立危險因素，哮喘與深靜脈血栓形成無關。與普通人相比，重癥哮喘患者患肺栓塞的風險幾乎增加了9倍，輕度至中度哮喘患者的肺栓塞風險增加了3.5倍。因此，重癥哮喘極大地增加了肺栓塞的風險，特別是使用皮質類固醇激素治療的哮喘患者。

Majoor等[4]提出了哮喘并發肺栓塞的3個機制：(1)氣道炎癥通過多種途徑影響凝血，其中嗜酸粒細胞、中性粒細胞以及支氣管上皮細胞、肥大細胞都有可能導致凝血不平衡，增加靜脈血栓風險，并且發現在氣道炎癥與哮喘的嚴重程度成正比時，其靜脈血栓風險也在升高。(2)哮喘患者血栓形成前狀態可能與缺氧有關，缺氧可引起全身炎癥和凝血激活。(3)皮質類固醇激素的使用。這一點在同樣需要長療程糖皮質激素治療的COPD、慢性腎病等被列入肺栓塞危險因素的疾病中已得到證實。Sneeboer等[6]提出慢性炎癥性疾病與凝血激活相關，可致靜脈血栓栓塞事件的風險增加，尤其是在疾病活動的期間，這在炎癥性腸病、風濕性關節炎、糖尿病和COPD中已經得到證實。de Boer等[7]認為經典參與促凝血和抗凝血途徑的介質和細胞在哮喘病理生理學中起作用。為此，哮喘患者表現出氣道凝血活化增強、抗凝血蛋白C系統功能受損和纖維蛋白溶解減弱的跡象。

筆者在萬方數據庫中，以肺栓塞和哮喘為關鍵詞搜索到84篇文獻，國內只有2篇文獻報道了3例哮喘合并肺栓塞[8-9]。據我國臺灣以及國外的相關研究顯示，哮喘合并肺栓塞的發病率并不低，且國外已有研究者開展了哮喘合并肺栓塞可能機制與發病情況的大樣本研究。我國最新版肺栓塞指南[10]在內科患者VTE風險評估的危險因素中暫未提到重癥/難治性哮喘，而重癥哮喘專家共識[11]中也只是提出重癥哮喘控制不佳時需鑒別肺栓塞，并未提出需考慮重癥哮喘合并肺栓塞的可能。本文旨在表明，肺栓塞是一個潛在的威脅生命的疾病，近年來肺栓塞的發病率與日俱增，它可能發生在相對年輕的重癥哮喘，而重癥哮喘和激素依賴性哮喘患者具有較高的肺栓塞風險，其嚴重程度以及口服皮質激素的劑量可能與肺栓塞的風險成正比，臨床醫師應該提高這一意識。該病例的診治體會是建議對重癥哮喘和激素依賴性哮喘患者臨床上應該進行血栓或肺栓塞的評估，并及時給予血栓預防策略，因為合并肺栓塞的哮喘更難以控制，合并哮喘的肺栓塞更易慢性化，進而增加并發肺動脈高壓的風險。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突