泊沙康唑預防侵襲性真菌感染有效性和安全性Meta分析*

李 斐，陳悅涵，李德東

（中國人民解放軍總醫院，北京 100853）

侵襲性真菌感染主要發生于免疫缺陷患者，尤其是器官移植及長期使用免疫抑制劑的患者，進展快，預后差[1]。美國傳染病學會和歐洲傳染病學會的指南均建議，應在高危情況下（如造血干細胞移植和持續化療引起中性粒細胞減少癥）進行抗真菌預防。目前，預防侵襲性真菌感染的常用藥物包括唑類、棘白菌素類和多烯類，其中唑類藥物因其有效性和安全性而被廣泛使用[2]。泊沙康唑是新一代唑類抗真菌藥，對臨床常見病原真菌（包括念珠菌、曲霉菌、接合菌和鐮刀菌屬）均有很好的抑制作用[3-4]，美國食品藥物管理局和我國藥品監督管理機構批準其主要用途均包括預防侵襲性曲霉菌和念珠菌感染。雖然許多隨機對照試驗（RCT）表明了泊沙康唑的優勢，但尚無其預防侵襲性真菌感染有效性和安全性的系統評價[5-10]。本研究中進行了相應分析，為臨床更好地防治侵襲性真菌感染提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究類型為RCT；研究對象為侵襲性真菌感染發生風險較高（但尚未發生）的患者；干預措施為試驗組患者使用泊沙康唑，對照組患者使用氟康唑等其他常用抗真菌藥物；結果指標為有效性和安全性。

排除標準：實驗室研究；缺乏對照組；非預防性用藥；重復發表；泊沙康唑與其他藥物聯用；藥代動力學研究或藥物經濟學評價。

1.2 檢索策略

計算機檢索 PubMed，EMbase，Cochrane Library 數據庫自建庫至2018年6月的所有相關文獻。同時檢索ClinicalTrials.gov，ISRCTN Register，Nederlands Trial Register，ChineseClinical TrialRegistry，AustralianNew Zealand Clinical Trials Registry和UMIN Clinical Trials Registry等臨床試驗網站，查找正在進行的臨床試驗以獲取未發表的數據。檢索詞：運用邏輯符、通配符、范圍算符等制訂檢索式，英文文獻檢索主題詞包括“posaconazole”“Noxafil”“antimicotic”“antifungal”“mycotic infection”“fungemia”“fungi”“Fungus”“fungous infection”“fungal infection”。

1.3 文獻篩選和資料提取

采用Jadad量表，分別從隨機化、分配隱藏、盲法、隨機序列產生、退出與失訪5個方面評價RCT的質量，滿分5分，1～2分為低質量，3～5分為高質量[11]。由2名評價員分別篩選符合入選條件的文獻，如有分歧則通過協商解決或經第3人裁定。

1.4 統計學處理

采用Cochrane協作網RevMan 5.0軟件統計和分析。異質性檢驗行Cochrane χ2檢驗和I2檢驗，計數資料以比值比（OR）作為有效性、安全性評價的效應量。各研究間若無統計學異質性（P＞0.05，I2＜50%）則采用固定效應模型分析，有統計學異質性（P≤0.05，I2≥50%）則采用隨機效應模型分析，必要時行亞組分析。Meta分析以試驗組與對照組的有效率或不良反應發生率的合并率差為效應尺度。采用漏斗圖檢驗發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢到相關文獻369篇，包括294篇已發表文獻和75項未發表的在研臨床試驗。排除117篇數據重復文獻，根據標題和摘要排除226篇，再排除22篇不符合要求的文獻，最終獲得4篇文獻。

2.2 納入研究一般情況及其質量評價

共納入4項RCT，1500例受試患者（男性占55.6%），納入研究的一般情況及其質量評價見表 1。

表1 納入研究的基本情況及其質量評價

2.3 有效性評價

侵襲性真菌感染率：4項研究[7-10]均有考察。各研究間無統計學異質性（I2=0，P=0.54），采用固定效應模型分析。結果顯示，與氟康唑組相比，泊沙康唑組顯著降低[OR=0.43，95%CI（0.28，0.66），P=0.000 1]。泊沙 康 唑 組 與 伊 曲 康 唑 組 [OR=0.74，95%CI（0.23，2.35），P=0.61]或兩性霉素B脂質體組比較[OR=0.17，95%CI（0.01，3.69），P=0.26]均無顯著差異。詳見圖 1。

死亡率：3項研究[8-10]有報道。各研究間無統計學異質性（I2=25% 、P=0.26，I2=0、P=0.91），采用固定效應模型分析。結果顯示，與對照組相比，泊沙康唑組全 因 死 亡 率 無 顯 著 變 化 [OR=0.78，95%CI（0.59，1.03），P=0.08]，但因侵襲性真菌感染所導致的死亡顯著減少[OR=0.31，95%CI（0.14，0.66），P=0.002]。詳見圖 2。

2.4 安全性評價

泊沙康唑用藥后常見不良反應包括消化系統不良反應（如惡心、腹瀉、嘔吐）和肝膽系統不良反應（如高膽紅素血癥和肝酶升高）。4項研究[7-10]均考察了不良反應發生率。各研究間無統計學異質性（I2=0，P=0.79），采用固定效應模型分析。結果顯示，泊沙康唑用藥后與其他唑類藥物 [OR=0.91，95%CI（0.73，1.13），P=0.37]或兩性霉素 B 脂質體[OR=0.54，95%CI（0.13，2.18），P=0.39]不良反應發生率均相當。詳見圖 3。

3 討論

近年來，全球侵襲性真菌感染的發生率呈逐年遞增趨勢，且早期診治困難極大，故給予高風險患者預防性抗真菌用藥有重要的臨床意義[2，12]。作為新一代唑類抗真菌藥，泊沙康唑已被很多臨床指南列為一線用藥。但由于藥品價格和用藥經驗等因素，第1代唑類抗真菌藥物（如氟康唑和伊曲康唑）仍為臨床首選[13-14]。

泊沙康唑在體外有良好的抗真菌作用，抗菌譜和抗菌能力比其他唑類藥物和兩性霉素B更強[4]，且體內也顯示出更強的預防真菌感染的能力。本研究中與泊沙康唑比較的是氟康唑、伊曲康唑等第1代抗真菌藥物，雖然泊沙康唑預防效果更佳，且與目前已有研究結論一致[15]，但目前臨床更關注同為第2代唑類抗真菌藥物的泊沙康唑和伏立康唑的療效評價，不過尚無相應RCT，僅1項回顧性研究比較了兩藥預防侵襲性真菌感染的效果，結果顯示無顯著性差異[16]。目前有2項正在進行的RCT比較泊沙康唑和伏立康唑的抗真菌效果（臨床試驗注冊號：NCT01782131和 NCT02180165），結果值得期待。此外，泊沙康唑與非唑類藥物療效的比較也是臨床關注的熱點。本研究中納入的1篇文獻考察了泊沙康唑和兩性霉素B脂質體的效果，結果顯示，雖然組間侵襲性真菌感染的發生率無顯著差異，但泊沙康唑組臨床治療失敗率顯著減少[7]。這與RAAD等[17]的研究結果一致。

圖1 泊沙康唑組與各對照組侵襲性真菌感染發生率Meta分析森林圖

圖2 泊沙康唑組與各對照組全因死亡率和侵襲性真菌感染相關死亡率Meta分析森林圖

圖3 泊沙康唑組與各對照組不良反應發生率Meta分析森林圖

本研究結果還顯示，泊沙康唑與其他抗真菌藥物尤其是唑類藥物不良反應發生率相當，這與HACHEM等[16]的研究結果一致。提示泊沙康唑與其他唑類藥物的用藥安全性相似[18-19]。

綜上所述，與其他唑類藥物相比，泊沙康唑預防侵襲性真菌感染有著更好的有效性和相似的不良反應發生率。但由于較短的上市時間和高昂的價格，臨床使用并不廣泛，因此，相關研究數據不充分[20]。本研究中納入文獻數量及相關病例數有限，故得出的結論在指導臨床用藥方面尚需進一步驗證。隨著更多的國家將泊沙康唑納入“醫保”范圍（我國于2017年納入），其臨床使用會越來越廣泛，也越來越規范。