內皮細胞特異性分子-1水平與阿爾茨海默病患者抑郁的相關性

任宏

（云南省心理衛生中心 精神三科，云南 昆明 650000）

盡管淀粉樣斑塊是阿爾茨海默病（Alzheimer's disease,AD）患者的主要病理損傷，但是其在大腦中的形成機制目前仍不清楚[1]。AD 患者腦毛細血管內皮細胞血管生成激活引起淀粉樣斑塊沉積，神經毒性多肽分泌，并損傷皮層神經元。大量研究發現，血管生成因子與AD 發病機制有關[2]。JUNG 等[3]研究表明，合并抑郁的AD 患者血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）水平升高，表明VEGF與AD 患者抑郁有關。VEGF 能夠促進血管生成標志物內皮細胞特異性分子-1（endothelial cell specific molecule-1,ESM-1）的表達。ESM-1 是人內皮細胞的一類新分子，在多種腫瘤中呈高表達，與腫瘤生長和血管生成有關。此外，ESM-1 在內皮依賴性病理障礙和炎癥疾病中發揮重要作用，表明ESM-1 與內皮功能紊亂和炎癥疾病有關。本研究結果表明，ESM-1 與AD 患者病理生理有關[4-5]。目前尚無研究分析AD 患者ESM-1 水平，也未研究分析ESM-1 水平與AD 患者抑郁間的關系。因此，本研究通過分析合并和不合并抑郁的AD 患者ESM-1 水平的差異，探討AD 患者ESM-1、認知功能和抑郁的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2014年6月—2017年10月云南省心理衛生中心治療的AD 患者。入組標準：①符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第3 版（CCMD3）AD 診斷標準。②由2 位精神科主治醫師（下同）采用簡易精神狀態檢查表（mini-mental state examination,MMSE）和臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating,CDR）評分篩查為輕、中度癡呆患者。③無甲狀腺疾病，入選前后無服用影響甲狀腺代謝的藥物。④排除腦血管病等其他腦器質性病變所致智能損害，抑郁癥等精神障礙所致假性癡呆，精神發育遲滯或老年良性健忘癥患者55 例。其中，男性11 例，女性44 例；年齡（76.4±5.5）歲；病程（3.0±1.2）年。

1.2 方法

1.2.1 分組采用漢密頓抑郁量表（HAMD）對入組患者進行篩查，有抑郁癥狀者設為研究組26 例；無抑郁癥狀者設為對照組29 例，有抑郁癥組和無抑郁癥狀組AD 患者性別、年齡、文化程度、職業、經濟狀況及遺傳史差異無統計學意義（P＞0.05）。同時以醫院同期體檢的29 例健康志愿者作為正常組。正常組受試者與有抑郁癥組和無抑郁癥狀組AD 患者性別年齡匹配。

1.2.2 評定指標MMSE 評估患者認知功能，評分范圍0 ～30 分，得分越高表示認知功能越好。CDR評估患者AD 嚴重程度，0 分表示無癡呆，0.5 分表示可疑癡呆，1 分表示輕度癡呆，2 分表示中度癡呆，3 分表示嚴重癡呆。老年憂郁量表簡明版（geriatric depression scale short form,SGDS）評估患者抑制嚴重程度，評分范圍0 ～15 分，得分越高表明抑郁越嚴重。

1.2.3 血清內皮細胞特異性分子-1 水平檢測抽取所有受試者清晨空腹血，采用ELISA檢測ESM-1水平。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，先進行正態分布檢驗與方差齊性檢驗，若呈正態分布且方差齊，用t檢驗及方差分析；計數資料采用χ2檢驗；相關分析采用Person 法。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組受試者一般情況比較

3 組受試者年齡、性別、高血壓、體重指數（BMI）和吸煙比較，差異無統計學意義（P＜0.05）（見表1）。3 組SGDS、MMSE 及CDR 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。AD 患者MMSE 及CDR 評分高于正常組，差異有統計學意義（P＜0.05）。AD 伴抑郁患者SGDS評分高于不伴抑郁的AD 患者或者正常組（P＜0.05）。

表1 3 組受試者一般資料比較

2.2 3 組ESM-1 水平比較

3 組受試者ESM-1 水平分別為（0.51±0.13）、（0.70±0.18）和（0.64±0.20）ng/ml。3 組間比較，差異有統計學意義（F=3.982，P=0.018）。研究組ESM-1水平低于對照組和正常組（P＜0.05）。見圖1。

2.3 ESM-1 水平、抑郁及認知評分的相關性

ESM-1 與SGDS評分呈負相關（r=-0.254，P=0.009），與MMSE 評分無相關（r=0.120，P=0.378）。見圖2。

圖1 3 組受試者ESM-1 水平比較 （±s）

圖2 SGDS 評分與ESM-1 的相關性分析

3 討論

本研究結果顯示，伴抑郁的AD 患者ESM-1 水平低于不伴抑郁的AD 患者及健康志愿者。ESM-1 水平與AD 患者抑郁癥狀呈負相關，提示ESM-1 參與AD患者抑郁的發病過程。

ESM-1 和AD 患者抑郁相關性的機制目前尚不清楚。一個可能的原因是抑郁患者皮質醇含量增加影響ESM-1 水平。目前研究已經證實老年抑郁癥患者與下丘腦-垂體-腎上腺軸活動增加有關，且老年抑郁癥患者常伴有高皮質醇血癥[6]。而有報道表明，皮質醇能夠抑制脂肪前體細胞中ESM-1 基因表達和脂肪細胞中ESM-1 分泌[7]。本研究結果與上述結果一致，伴抑郁的AD 患者ESM-1 水平下降，可能是由于皮質醇含量增加抑制ESM-1 基因表達。伴抑郁的AD 患者ESM-1 水平下降的原因可能與抑郁相關的炎癥細胞因子調控有關。

抑郁患者腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和干擾素-γ（IFN-γ）等細胞因子含量增加，這些因子能夠影響ESM-1 表達[8]。TNF-α 能夠誘導HUVECs 細胞IFN-r 表達，而IFN-γ 能夠抑制ESM-1 mRNA 表達。當TNF-α 和IFN-γ 聯合作用時，HUVECs 細胞ESM-1 mRNA 表達受到抑制[9]。因此，本組伴抑郁的AD 患者ESM-1 含量下降可能與IFN-γ 的抑制作用有關。抑郁患者IFN-γ 增加減少ESM-1 分泌。但本研究并未直接證實ESM-1 和伴抑郁AD 患者炎癥細胞因子間的關系。此外，還有研究報道ESM-1 和CRP 間的關系。

伴抑郁的AD 患者ESM-1 下降的臨床意義目前還不清楚。既往有研究表明ESM-1 具有抗炎和血管保護作用，在冠狀動脈硬化過程發揮重要作用。肥胖人群ESM-1 水平下降，表明肥胖人群血管保護因子減少與ESM-1 下降有關。既往研究表明，血管損傷、炎癥能夠加速AD 進展，并發抑郁使AD 患者預后更差[10-12]。因此，筆者推測，伴抑郁的AD 患者ESM-1 含量下降可能減少血管保護和抗炎作用，從而使AD 患者預后差。因此，ESM-1 能夠作為伴抑郁的AD 患者的病理生理及疾病進展的標志物。但是ESM-1 在伴抑郁的AD 患者中的病理生理機制和功能仍需進一步深入研究。此外，本研究還發現，ESM-1 水平與AD 患者抑郁癥狀呈負相關，提示ESM-1 能夠作為AD 抑郁程度的生物標志物。而ESM-1 是否與其他抑郁癥狀有關，如主要抑郁和情緒障礙癥，仍需深入分析。

本研究存在以下幾個不足。首先正常組樣本數少于AD 患者。未來需要在更大樣本量研究中證實本研究結果。其次，單純的抑郁患者未包括在本研究內，為了證實抑郁本身的存在是否影響ESM-1 水平，未來需要分析ESM-1 和老年抑郁患者抑郁癥狀的相關性。最后，由于本研究采用橫斷面設計，因此未能評估ESM-1 水平與抑郁癥狀改善間的關系。

總之，本研究結果表明ESM-1 與AD 患者抑郁有關，能夠作為AD 患者抑郁程度的生物標志物。