25-羥維生素D及骨保護(hù)素與慢性心力衰竭的相關(guān)性研究

賈圣英，曹昆

（1.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 循環(huán)四科，遼寧 大連 116001；2.大連市第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧 大連 116013）

慢性心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病進(jìn)行性發(fā)展的最終歸宿。研究發(fā)現(xiàn)大量炎癥介質(zhì)級(jí)聯(lián)釋放直接參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，其中，腫瘤壞死因子是炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)者和重要產(chǎn)物。骨保護(hù)素（Osteoprotegerin,OPG）作為腫瘤壞死因子受體超家族成員，與心血管疾病的關(guān)系備受關(guān)注。有臨床試驗(yàn)證實(shí)，OPG 水平與心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。25-羥維生素D 25（OH）D 水平是調(diào)節(jié)機(jī)體骨代謝的另一重要因素，維持一定的維生素D 水平亦具有良好的心血管保護(hù)效應(yīng)。資料表明慢性心力衰竭患者25（OH）D 水平降低。本研究聯(lián)合檢測(cè)OPG 及25（OH）D 水平，旨在判斷上述指標(biāo)與慢性心力衰竭的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年1月—2018年4月大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院循環(huán)四科、大連市第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科就診的慢性心力衰竭患者為研究組，共148 例。同期入院無(wú)心力衰竭臨床表現(xiàn)的患者42 例作為對(duì)照組。排除以下對(duì)象：急性心肌梗死、非心源性肝硬化、急性腦血管病、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重貧血、惡性腫瘤、精神疾病、妊娠及哺乳期。所有研究對(duì)象3 個(gè)月內(nèi)均未服用過(guò)維生素D、鈣劑及相關(guān)的補(bǔ)充劑。

1.2 臨床資料的收集及分組

所有患者登記姓名、性別、年齡、血壓、心率等基本資料，并于入院24 h 內(nèi)采取空腹肘靜脈血，由檢驗(yàn)科檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、血脂、N 端前腦鈉肽（NT-proBNP）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）、25（OH）D 等，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)OPG 水平，常規(guī)行心臟超聲檢查，記錄所有患者左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter,LVDD）及左室 射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）。對(duì)心力衰竭患者依據(jù)心功能不同分為心功能Ⅱ級(jí)（72 例）組、心功能Ⅲ級(jí)（44 例）組及心功能Ⅳ級(jí)（32 例）組。收集所有研究對(duì)象上述資料進(jìn)行回顧性分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）M（P25，P75）表示，多組間比較采用方差分析或H檢驗(yàn)，兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析用Pearson 法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4 組患者一般資料

4 組患者年齡、性別、身高、體重、收縮壓、心率等指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；4 組舒張壓比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組較心功能Ⅱ級(jí)及Ⅲ級(jí)組患者舒張壓降低，其他組間舒張壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 4 組患者生化指標(biāo)、25（OH）D 及OPG 水平

4 組患者肝腎功能、血脂、血糖等指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組與不同心功能分級(jí)組NT-proBNP 比較，隨著心功能不全的加重NTproBNP水平升高。對(duì)照組ALP及OPG較其他3組降低，而25（OH）D 升高，不同心功能分級(jí)組間ALP 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，心功能Ⅳ級(jí)組25（OH）D 水平低于其他各組，心功能Ⅱ級(jí)組較心功能Ⅲ、Ⅳ級(jí)組患者OPG 降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 4 組患者心臟超聲參數(shù)比較

4 組LVDD 及LVEF 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），進(jìn)一步行兩兩比較，對(duì)照組及心功能Ⅱ級(jí)組與心功能Ⅲ、Ⅳ級(jí)組比較，LVDD 減小（P＜0.05）。心功能Ⅳ級(jí)組較對(duì)照組及心功能Ⅱ級(jí)組LVEF 降低（P＜0.05），但與心功能Ⅲ級(jí)組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 相關(guān)性分析

25（OH）D 與NT-proBNP 呈負(fù)相關(guān)（r=0.409，P=0.011）；OPG 與LVEF 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.253，P=0.024），與NT-proBNP 及ALP 均呈正相關(guān)（r=0.697和0.283，P=0.000 和0.030）。

表1 4 組一般資料比較

表2 各組生化指標(biāo)、25（OH）D 及OPG 水平比較

表3 各組患者心臟超聲參數(shù)比較 （±s）

表3 各組患者心臟超聲參數(shù)比較 （±s）

注：1）與對(duì)照組比較，P＜0.05，2）與心功能Ⅱ級(jí)比較，P＜0.05

組別 nLVDD/mm LVEF對(duì)照組 42 47.57±3.83 0.60±0.07 心功能Ⅱ級(jí)組 72 47.60±6.30 0.57±0.07 心功能Ⅲ級(jí)組 44 53.21±5.671）2） 0.52±0.091）心功能Ⅳ級(jí)組 32 56.90±9.641）2） 0.46±0.111）2）F值 11.562 8.163P值 0.037 0.044

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)隨著心功能惡化，NT-proBNP 逐漸升高，心功能Ⅲ、Ⅳ級(jí)組患者左室舒張末期容積擴(kuò)大，射血分?jǐn)?shù)降低，符合心力衰竭的常見生化及超聲改變。

已知心力衰竭是神經(jīng)激素、炎癥反應(yīng)、心肌細(xì)胞及間質(zhì)的生化改變等綜合因素的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。OPG屬于腫瘤壞死因子受體家族成員[1]，早在1997年即被發(fā)現(xiàn)，是一種可溶性分泌型糖蛋白，又稱破骨細(xì)胞形成抑制因子，主要參與骨代謝調(diào)節(jié)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)OPG在人體骨組織以外的心、肝、腎、肺、骨髓等組織中廣泛表達(dá)，主要由平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生[2]。UELAND 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭大鼠模型中，心肌組織中OPG 水平升高，OPG 可能與心室不良重構(gòu)相關(guān)。KOYAMA 研究[4]認(rèn)為OPG 水平升高與左室肥厚及重構(gòu)相關(guān)，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑后，OPG 水平降低，OPG 可預(yù)測(cè)心肌梗死后心力衰竭患者的預(yù)后。國(guó)外一項(xiàng)前瞻性研究[5]選取338 例急性心力衰竭患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)該類患者無(wú)論射血分?jǐn)?shù)保留或是低下，OPG 水平與6 個(gè)月內(nèi)因再發(fā)急性左心衰竭入院及死亡風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，≥Ⅱ級(jí)心力衰竭患者較無(wú)心力衰竭患者OPG 升高，心功能Ⅲ、Ⅳ級(jí)組較Ⅱ級(jí)組更進(jìn)一步升高，提示心力衰竭患者OPG 高表達(dá)，OPG 濃度可能預(yù)測(cè)心衰的嚴(yán)重程度。進(jìn)一步行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，OPG 與LVEF 呈負(fù)相關(guān)，與NT-proBNP 呈正相關(guān)，提示OPG 升高與心功能嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[6]，甚至對(duì)健康人群，基線OPG 水平與未來(lái)發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。

維生素D是參與骨代謝的又一重要因素，屬于脂溶性維生素，本身并無(wú)活性，在肝臟及腎臟經(jīng)羥化酶的作用形成1，25-二羥維生素D3，后者與其受體相結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用[7]，但其半衰期短、影響因素多且不穩(wěn)定，而25（OH）D 性質(zhì)穩(wěn)定，能更好地反映機(jī)體維生素D 代謝情況[8]。維生素D 的主要作用是調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝，近年來(lái)越來(lái)越多的研究[9]證實(shí)維持一定量維生素D 代謝水平對(duì)心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用。GUPTA 等[10]對(duì)豬喂飼缺乏維生素D 的高膽固醇飲食可以復(fù)制心力衰竭模型，12 個(gè)月后處死動(dòng)物，對(duì)心肌和心外膜脂肪進(jìn)行組織學(xué)、免疫組織化學(xué)等研究，發(fā)現(xiàn)其心肌細(xì)胞肥大，炎癥標(biāo)志物升高，左心肥厚。曾雪等[11]研究認(rèn)為心力衰竭患者隨著心功能惡化，其25（OH）D 水平降低，主要心血管不良事件組25（OH）D 水平低于無(wú)心血管不良事件組，推測(cè)25（OH）D 水平低下可能成為評(píng)估心力衰竭預(yù)后不良的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者25（OH）D 水平降低，心功能Ⅳ級(jí)患者該指標(biāo)下降最為顯著，考慮可能與該類患者戶外活動(dòng)少，接受陽(yáng)光時(shí)間短，心力衰竭致胃腸道淤血維生素D吸收差有關(guān)。筆者對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，25（OH）D 與NT-proBNP 呈負(fù)相關(guān)，提示維生素D 缺乏與心功能不全相關(guān)，維生素D 缺乏參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制尚未完全明了，可能與增強(qiáng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性、促進(jìn)炎癥反應(yīng)、對(duì)心臟組織的直接影響等相關(guān)[12]。