低分子肝素鈉聯合依那普利對糖尿病腎病患者尿蛋白、腎功能及血液系統的影響

沈春燕

（河南省信陽市中心醫院，河南 信陽 464000）

糖尿病腎病（diabetic nehroathy，DN）是糖尿病最常見的微血管并發癥，主要以蛋白尿、高血壓、水腫為基本特征。有資料顯示，我國DN患者占終末期腎衰竭患者的5%，DN已成為老年糖尿病患者致殘、致死的主要原因之一[1]。因而，早期預防并延緩DN發展已成為臨床關注的重點。近年來隨著DN機制研究的不斷深入，有學者發現，腎素-血管緊張素系統過度興奮及凝血系統紊亂在DN的進展中起重要作用[2]。低分子肝素鈉可抑制系膜細胞增殖和細胞外基質合成，減少尿蛋白漏出，還可通過抗凝作用改善DN血液流變性及腎臟微循環，延緩腎小球硬化，改善肌酐清除率。依那普利是一種血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI），能夠抑制血管緊張素Ⅱ對出球小動脈的收縮作用，降低腎小球毛細血管血壓，減輕蛋白尿，改善腎功能。我院應用低分子肝素鈉聯合依那普利治療DN患者取得了良好療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月—2017年7月我院收治的68例DN患者為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各34例。觀察組男20例，女14例；年齡58～75歲，平均年齡（63.94±6.89）歲；依據MogenSen DN分期標準Ⅲ期18例，Ⅳ期16例。對照組男18例，女16例；年齡60～78歲，平均年齡（64.12±7.64）歲；Ⅲ期19例，Ⅳ期15例。所有患者均為2型糖尿病。兩組性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會審查通過，所有入組患者均了解本研究的目的及過程，自愿簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①符合2010年美國糖尿病學會關于DN的診斷標準[3]；②無泌尿系統感染、凝血功能障礙及血脂異常史；③近期未服用腎毒性藥物。

排除標準：①合并高血壓、心絞痛、腦栓塞等心血管疾病者；②合并其他代謝性疾病者；③合并精神系統疾病且依從性差者；④肝、腎功能不全者；⑤處于妊娠或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

對照組給予包括口服降糖藥、飲食控制和運動療法等在內的常規治療。觀察組在此基礎上給予注射用低分子量肝素鈉（江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司，國藥準字：H20020179）皮下注射，2 500～5 000 IU/d；同時給予馬來酸依那普利片（上海現代制藥股份有限公司，國藥準字：H31021937）10 mg，qd，po；兩組治療4周后評價療效及各項指標。

1.4 觀察指標

比較兩組療效。療效評價標準為顯效：尿蛋白完全消失或較治療前明顯減少（達50%以上）；有效：尿蛋白較治療前有所減少（達30%～50%）；無效：尿蛋白治療前無明顯改善或增加。

總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

比較兩組治療前后24 h尿蛋白、腎功能、凝血功能和血脂功能指標水平。腎功能指標包括：尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）及估算的腎小球濾過率（eGFR），凝血功能指標包括：凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶時間（APTT）和血小板計數（PLT）。血脂功能指標包括：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）和高密度脂蛋白（HDL-C）。24 h尿蛋白及血生化指標采用全自動生化分析儀測定；eGFR根據MDRD公式計算得出[4]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件處理數據，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

觀察組總有效率為88.24%，高于對照組的61.76%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后24 h尿蛋白和腎功能比較

治療前兩組24 h尿蛋白和腎功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組24 h尿蛋白、BUN和Scr水平較治療前明顯下降，且24 h尿蛋白水平低于對照組，eGFR水平較治療前明顯提升，且高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組療效比較

表2 兩組治療前后24 h尿蛋白和腎功能指標比較

2.3 兩組治療前后凝血功能指標比較

治療前兩組各凝血功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組PT和FIB水平較治療前明顯下降，APTT水平較治療前明顯上升（P＜0.05），其中FIB和APTT的改善程度比對照組更為顯著，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后血脂指標比較

治療前兩組各血脂指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組TC、TG和LDL-C水平較治療前明顯下降，且低于對照組，HDL-C水平較治療前明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組治療前后凝血功能比較

表4 兩組治療前后血脂指標比較

3 討論

DN是一種糖尿病腎臟微血管并發癥，在西方是導致慢性腎衰竭的主要原因，在我國也已經成為糖尿病致死的主要原因之一[5]。DN的基本病變過程是血管內皮和基底膜的通透性增加，白蛋白漏出過多，同時腎臟血流量減少導致腎小管和腎小球等部位缺血性損傷，繼而使腎單位硬化和皮質瘢痕化，加重腎臟損害[6]。DN患者多存在胰島素抵抗，脂代謝異常發生率較高。有研究表明，DN早期即可出現甘油三酯明顯升高，且升高幅度與腎臟損害存在明顯相關性[7]。脂代謝異常使血黏度增加，纖溶系統異常，最終形成微血栓導致腎臟缺血缺氧；大量脂質氧化物的存在，嚴重破壞血管內皮細胞，最終導致腎小球動脈粥樣硬化，加重腎損傷。因此血脂異常和凝血系統紊亂是加重腎小球病變及惡化的重要因素，在減少蛋白尿的同時，積極控制血脂和使凝血系統恢復正常生理狀態是治療糖尿病腎病的重要環節。早期從減少蛋白尿、抗凝和改善血脂異常等各方面給予全面干預是阻止DN進展和促進DN逆轉的有效措施。

低分子肝素是由普通肝素經硝酸去極化分解、純化后產生的低分子量肝素片段[8]，因具有良好的抗凝效果應用廣泛。研究表明，低分子肝素鈉除具有抗凝作用外，還有抗炎、抗增殖作用，能夠抑制腎小球系膜細胞和內皮細胞基質增殖，促進細胞外基質降解，減輕系膜組織對腎小球毛細血管的壓迫，擴張腎臟血管；還能有效降低血液黏度，抑制纖維蛋白的生成，抑制腎小球內微血栓的形成從而避免腎臟缺血缺氧的發生[9]。有資料顯示，低分子肝素鈉以抗Xa活性為主，出血傾向較小，t?較長，內生肌酐清除率低于15 mL/min的患者亦可安全使用[10]。隨著DN的進展，患者腎臟血流量不斷下降，進一步加重腎小球毛細血管壁增厚、血管腔變窄等病理改變。腎臟中血管緊張素Ⅱ主要選擇性作用于腎小球出球小動脈，增加腎小球毛細血管血壓。ACEI通過抑制腎素-血管腎張素系統，抑制血管緊張素Ⅱ的生成，抑制血管緊張素Ⅱ對出球小動脈的收縮作用，降低腎小球毛細血管血壓，從而降低蛋白質的濾出，減輕蛋白尿[11]。依那普利（enalapril）是一種ACEI，能通過減少血管緊張素Ⅱ特異性地舒張出球小動脈；并通過抑制去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）的血管收縮作用降低外周血管阻力，緩解腎血流不足；同時依那普利還能增加緩激肽的擴血管作用，有利于降低DN患者腎臟毛細血管血壓[12]。

本研究結果顯示，觀察組治療有效率顯著高于對照組，治療后24 h尿蛋白、FIB水平、TC、TG和LDL-C水平明顯低于對照組（P＜0.05），APTT、eGFR水平明顯高于對照組（P＜0.05），與于珮等的研究結果一致[13]。說明低分子肝素鈉和依那普利聯合應用能有效地降低DN患者24 h尿蛋白，明顯改善腎功能及凝血功能，降低血脂水平，從而提高療效。

綜上所述，低分子肝素鈉和依那普利聯合治療DN的療效顯著，可減少患者蛋白尿，調節血脂和凝血系統等多個環節并改善腎臟功能，延緩DN進展，值得臨床推廣使用。