黃芩苷對急性腦梗死合并2型糖尿病患者的神經(jīng)功能、血糖以及炎性因子影響

陳中華 易曉玲 李立建

（1 南方醫(yī)科大學(xué)附屬茂名醫(yī)院（茂名市人民醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科1區(qū)，廣東 茂名 525000；2 南方醫(yī)科大學(xué)附屬茂名醫(yī)院（茂名市人民醫(yī)院）心血管內(nèi)科，廣東 茂名 525000）

急性腦梗死是老年患者常見疾病，腦梗死發(fā)病率高和致殘率高，嚴(yán)重影響老年人的健康[1]，同時2型糖尿病是急性腦梗死的危險因素，是腦血管二級預(yù)防的重點。有研究表明2型糖尿病能加重急性腦梗死患者病情，影響患者預(yù)后[2-3]。黃芩苷[4-5]（Baicalin）是一種唇形科植物黃芩的黃酮類化合物，是黃芩的主要活性成分之一，研究報道黃芩苷具有抗氧化、抗病毒、抗炎、改善腦缺血和改善癡呆致學(xué)習(xí)記憶功能損傷的多種藥理學(xué)作用，也有研究顯示黃芩苷對大鼠的肝臟、腎臟有一定的保護(hù)作用和對腫瘤具有抑制的作用[6-7]，提示黃芩苷能改善糖尿病導(dǎo)致各組器官并發(fā)癥；同時黃芩苷對大腦中動脈栓塞引起的大鼠腦梗死損傷有保護(hù)作用，能降低梗死率和腦組織含水量，同時能減輕缺血皮質(zhì)的谷氨酸、天門冬氮酸釋放增加[8]和抗氧化應(yīng)激、改善胰島素抵抗的情況[9-10]。但目前黃芩苷對急性腦梗死合并2型糖尿病患者的神經(jīng)功能恢復(fù)、血糖控制以及炎性因子的報道較少，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本次研究通過應(yīng)用黃芩苷對急性腦梗死合并2型糖尿病的影響，探討黃芩苷對神經(jīng)功能恢復(fù)、血糖控制和炎性反應(yīng)的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象：收集我院2017年1月至2018年1月急性腦梗死合并2型糖尿病患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合世界衛(wèi)生組織診斷的腦梗死標(biāo)準(zhǔn)[11]；②符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型標(biāo)準(zhǔn)[12]；③年齡45～70歲，首次發(fā)生腦梗死，經(jīng)頭顱CT、MR證實腦梗死和排除出血性卒中；④患者和家屬同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重急性腦梗死昏迷患者、精神病患者；②既往3個月內(nèi)服用中藥湯劑和中成藥物等藥物；③大面積腦梗死或者言語功能障礙；④糖尿病高滲性昏迷、糖尿病足以及酮癥酸中毒等糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥；⑤嚴(yán)重肝腎功能、心力衰竭、呼吸衰竭以及惡心腫瘤、嚴(yán)重感染、過敏體質(zhì)；⑥妊娠、近3個月接受其他臨床試驗。

1.2 方法

1.2.1 分組：將急性腦梗死合并2型糖尿病患者分為對照組（56例）和黃芩苷組（56例），對照組予常規(guī)的腦血管二級預(yù)防，黃芩苷組在對照組基礎(chǔ)上加用黃芩苷（黃芩苷膠囊，江西普眾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：H2005265，3次/天，0.5 mg，黃芩苷治療時間為14周。糖尿病治療方案為注射胰島素，批號為J20070046的預(yù)混胰島素精蛋白生物合成人胰島素注射液（諾和靈30R，丹麥諾和諾德醫(yī)藥公司）。

表2 兩組NIHSS、HAMD、mRS、ADL評分（±s）

表2 兩組NIHSS、HAMD、mRS、ADL評分（±s）

注：與對照組治療4周比較，*P＜0.05

組別 時間 NIHSS HAMD mRS ADL對照組(n=56) 入院48 h內(nèi) 7.40±2.91 11.98±1.61 3.25±0.78 53.25±11.35治療4周 3.60±1.17 8.30±1.69 2.18±0.81 78.25±7.12黃芩苷組(n=56) 入院48 h內(nèi) 8.20±2.36 12.25±2.87 3.08±0.92 50.38±13.22治療4周 2.88±0.82* 6.23±1.90* 1.68±0.89* 82.13±6.39*

1.2.2 評估指標(biāo)：在入院48 h內(nèi)和接受黃芩苷治療前，評估兩組的美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（National Institutes of Health stroke Scale,NIHSS）、改良Rankin評分（modified Rankin Score，mRS）、日常生活活動能力（Activities of Daily Life，ADL）、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評分。清晨空腹檢測空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂、hs-CRP、炎性因子（IL-1β、IL-6、TNF-α），治療4周后再次檢測上述指標(biāo)和評估NIHSS、HAMD、mRS、ADL評分。14周隨訪評估兩組和FBG、HbA1c。治療期間患者出現(xiàn)嚴(yán)重惡心嘔吐、過敏反應(yīng)以及肝腎功能異常等停藥處理。最后納入研究對象112例，平均年齡（69.45±8.53）歲，其中男性62例，女性50例，112例患者均接受14周隨訪，無病例脫落、患者退出研究試驗。

1.2.3 血液指標(biāo)檢測：采集各組患者的外周靜脈血6 mL，4 ℃離心、分離血清，采用無菌EP管收集，-80 ℃保存。應(yīng)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附檢測法（ELISA）檢測炎性因子（IL-1β、IL-6、TNF-α），ELISA試劑盒均購自美國Cell Biolabs生物試劑公司。采集外周靜脈血6 mL，利用日本Hitachi生化自動分析儀（型號：7600）檢測空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、hs-CRP、血脂（三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩樣本獨立t檢驗；計數(shù)資料采用卡方（χ2）檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 對照組和黃芩苷組的一般資料比較：隨機將急性腦梗死合并2型糖尿病患者分為對照組和黃芩苷組，各組年齡、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、炎性因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）、hs-CRP、血脂（三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白）無明顯差異（P＞0.05），兩組資料具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

項目 對照組(n=56)黃芩苷組(n=56)t/χ2 P性別(男/女) 29/27 33/23 1.125 0.555年齡(歲) 63.13±7.40 62.6±6.68 0.293 0.770空腹血糖(mmol/L) 10.25±1.96 9.78±1.86 1.112 0.269糖化血紅蛋白(%) 9.41±2.12 8.93±1.57 1.141 0.258三酰甘油(mmol/L) 1.97±0.55 2.12±0.57 -1.267 0.209膽固醇(mmol/L) 5.11±0.99 4.73±1.13 1.569 1.121低密度脂蛋白(mmol/L) 3.65±1.04 3.37±0.80 1.344 1.83 hs-CRP(mg/L) 12.63±2.22 11.78±2.41 1.641 0.105 IL-1β(ngl/L) 111.13±10.01 114.10±8.60 -1.423 0.159 IL-6(ngl/L) 11.60±3.02 12.18±2.91 -0.867 0.388 TNF-α(ngl/L) 54.95±13.87 57.85±12.20 -0.993 0.324

2.2 對照組和黃芩苷組的神經(jīng)功能評估比較：兩組治療前的NIHSS、HAMD、mRS、ADL評分均無明顯差異；經(jīng)過4周后，黃芩苷組NIHSS評分（2.88±0.82）低于對照組（3.60±1.17），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.202，P=0.002）；黃芩苷組的HAMD評分（6.23±1.90）低于對照組（8.30±1.69），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.129，P＜0.01）；黃芩苷組的mRS評分為（1.68±0.89分）低于對照組（2.18±0.81），兩組差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.626，P=0.01）；黃芩苷組的ADL評分為（82.13±6.39）高于對照組（78.25±7.12），兩組差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-2.561，P=0.012）。見表2。

2.3 對照組和黃芩苷組的血糖指標(biāo)比較：兩組治療前后的空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）沒有明顯差異。經(jīng)過14周后，黃芩苷組的空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）均比對照組低，兩組差異比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（t值分別是2.186、2.417，P＜0.05）。見表3。

表3 兩組糖代謝指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組糖代謝指標(biāo)比較（±s）

注：與隨訪14周對照組比較，*P＜0.05

指標(biāo) 時間 對照組(n=56)黃芩苷組(n=56) t P空腹血糖(mmol/L)入院48 h內(nèi) 9.41±2.12 8.93±1.57 1.141 0.258隨訪14周 8.17±1.32 7.34±1.74 2.4170.018*入院48 h內(nèi) 10.25±1.96 9.78±1.86 1.112 0.269隨訪14周 9.67±2.30 8.49±2.53 2.1860.032*糖化血紅蛋白(%)

2.4 兩組的炎性因子比較：兩組治療前的IL-1β、IL-6、TNF-α和GSH、ROS水平均無明顯差異（P＞0.05）。經(jīng)過4周后，黃芩苷組的炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α分別是（75.75±7.14）、（4.80±1.92）、（30.73±8.24）ng/L，對照組的炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α分別是（80.58±11.30）、（6.08±1.58）、（36.20±7.50）ng/L，黃芩苷組的炎性因子均低于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t值分別是2.283、3.243、3.115，P＜0.05）。見表4。

表4 兩組炎性因子水平的比較（±s）

表4 兩組炎性因子水平的比較（±s）

注：與對照組治療4周比較，*P＜0.05

指標(biāo) 時間 對照組(n=56)黃芩苷組(n=56) t P IL-1β(ng/L)入院48 h內(nèi) 95.08±6.41 97.10±9.55 -1.1140.269治療4周 80.58±11.30 75.75±7.14 2.2830.025*IL-6(ng/L) 入院48 h內(nèi) 10.60±3.15 11.35±3.-5 -1.0810.283治療4周 6.08±1.58 4.80±1.92 3.2430.002*TNF-α(ng/L) 入院48 h內(nèi) 59.58±11.15 62.60±10.86 -1.2290.223治療4周 36.20±7.50 30.73±8.24 3.1150.003*

3 討 論

急性腦梗死患者常合并2型糖尿病，2型糖尿病是缺血性卒常見的獨立危險因素，炎性因子是缺血性卒中和2型糖尿病的共同發(fā)病機制之一，影響神經(jīng)功能康復(fù)和血糖的變化。黃芩苷具有多種藥理作用，研究表明黃芩苷通過增加自噬上調(diào)Beclin-1蛋白水平保護(hù)大鼠腦缺血損傷，同時黃芩苷的神經(jīng)保護(hù)作用可能與全腦缺血中的抗氧化和抗凋亡特性有關(guān)[13-14]。研究報道發(fā)現(xiàn)黃芩苷能改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病模型大鼠血糖和血脂及降低腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）水平，從而改善胰島素抵抗[15]。本次研究應(yīng)用黃芩苷能改善急性腦梗死合并2型糖尿病的神經(jīng)功能康復(fù)，觀察4周后發(fā)現(xiàn)黃芩苷組的NISHH、HAMD評分均比對照組低，而黃芩苷組的mRS、ADL評分均高于對照組，隨訪14周后發(fā)現(xiàn)黃芩苷組的FBG、HbA1c均低于對照組，提示黃芩苷能改善急性腦梗死合并2型糖尿病患者的神經(jīng)功能康復(fù)和提高其生活自理能力，同時能改善患者抑郁狀態(tài)和血糖控制，提示黃芩苷可能通過改善患者抑郁情緒，提高自我管理能力，積極參與肢體、言語等康復(fù)治療和協(xié)助血糖的控制。

急性腦梗死合并2型糖尿病患者體內(nèi)的炎性因子和氧化應(yīng)激水平會更高[16]，其中IL-1β、IL-6、TNF-α是急性腦梗死中主要的炎性因子，能結(jié)合脂質(zhì)氧化、激活補體和產(chǎn)生大量的炎性因子、釋放自由基，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加重腦細(xì)胞水腫，還有研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病未治療的大鼠中，其炎性水平升高導(dǎo)致抗氧化酶活性、清除自由基活性下降，最終導(dǎo)致氧化應(yīng)激產(chǎn)生[17]。本次研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷組的炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α均降低，提示黃芩苷組能降低體內(nèi)炎性水平、減少炎性因子的釋放，具有一定的保護(hù)腦細(xì)胞作用。

本次研究通過黃芩苷對急性腦梗死合并2型糖尿病患者的神經(jīng)功能、血糖以及炎性因子的影響，提示黃芩苷能改善患者神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)、抑郁情緒狀態(tài)和提高個人生活自理能力，同時能改善患者血糖的控制和降低炎性因子，對這類患者具有一定的臨床指導(dǎo)意義。但是本次樣本量不多且為單中心研究，對于黃芩苷最佳劑量和療程時限仍需進(jìn)一步探索，黃芩苷如何改善神經(jīng)功能缺損、血糖和炎性因子的具體機制仍需進(jìn)一步探索。