NGAL、MCP-1水平對重癥肺炎的診斷效能研究*

朱曉穎，張倩，劉聰輝，戈艷蕾，王紅陽，陳前程，張海芳，張嘉賓

（華北理工大學附屬醫院 1.呼吸科，2.內分泌科，河北 唐山 063000）

重癥肺炎作為呼吸科常見的危重病，多伴有心肺基礎或附加危險因素基礎上的肺部感染，或因特殊病原微生物引發嚴重炎癥反應，其可出現嚴重低氧血癥、呼吸及循環衰竭[1]。研究表明，血清單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1, MCP-1）與社區獲得性肺炎的嚴重程度及預后有相關性[2]。大量資料表明，當感染加重時，中性粒細胞明膠酶蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL）作為分泌蛋白被釋放入血液清除感染源[3]。本文通過檢測MCP-1及NGAL在重癥肺炎患者血清中的表達水平，進一步研究2種因子與重癥肺炎的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月—2017年12月在華北理工大學附屬醫院呼吸內科及重癥醫學科住院的社區獲得性肺炎患者89例。其中，普通肺炎者40例（普通肺炎組）：男性22例，女性18例；年齡20～72歲，平均（60.13±9.74）歲。重癥肺炎患者49例（重癥肺炎組）：男性23例，女性26例；平均年齡（65.08± 6.98）歲。重癥肺炎診斷參照2007年美國胸科學會和美國感染病學會制定的重癥肺炎診斷標準[1]。納入標準：①需要有創機械通氣；②感染性休克需要血管收縮劑治療；③呼吸頻率≥30次/min；④氧合指數（PaO2/FiO2）≤250；⑤多肺葉浸潤；⑥意識障礙/ 定向障礙；⑦氮質血癥（≥20 mg/dl）；⑧白細胞減少（＜4.0×109個/L），血小板減少（＜10.0×109個/L）；⑨低體溫（＜36℃），低血壓，需要強力的液體復蘇。符合上述≥3項可診斷為重癥肺炎。普通肺炎診斷符合2016年中華醫學會呼吸病學分會制定的《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南》診斷標準，需除外重癥肺炎者。排除標準：①合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺間質纖維化及腫瘤等其他肺部疾?。虎诮Y締組織??；③長期應用免疫抑制劑或糖皮質激素； ④其他部位感染；⑤因創傷或外科手術感染；⑥合并腫瘤、甲狀腺疾病。選取同期健康體檢者55例作為對照組，其中，男性28例，女性27例；年齡35～80歲，平均（49.26±5.30）歲。

1.2 血清NGAL及MCP-1水平檢測

采用酶聯免疫吸附法檢測重癥肺炎組與普通肺炎組患者血清NGAL及MCP-1水平，試劑盒購于天津市灝洋生物制品有限公司。

1.3 肺炎嚴重度指數評分

按照美國胸科協會的肺炎嚴重度指數(pneumonia severity index, PSI）評分標準[4]對患者進行評分，其中包括3個人口學數據（年齡、性別及護理機構人員）、5種合并的基礎疾?。[瘤、肝臟疾病、充血性心力衰竭、腦血管疾病及腎臟疾病）、5項體格檢查（精神狀態、呼吸頻率、收縮壓、體溫及脈搏）和7項實驗室數據（動脈血氣pH＜7.35、血尿素≥11 mmol/L、血鈉＜130 mmol/L、血糖≥14 mmol/L、紅細胞壓積＜ 30%、PO2＜60 mmHg及胸腔積液），加上年齡21個參數，計算出總分（女性患者減去10分）。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或方差分析，進一步兩兩比較用LSD-t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗；相關分析用Pearson法，繪制ROC曲線，P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 重癥肺炎組與普通肺炎組患者臨床資料比較

重癥肺炎組與普通肺炎組年齡、性別、冠狀動脈粥樣硬化硬化性心臟?。ㄒ韵潞喎Q冠心病）、糖尿病、高血壓、慢性腎病及腦梗死合并癥比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 重癥肺炎組與普通肺炎組患者臨床資料比較

2.2 3組血清NGAL、MCP-1水平及PSI評分 比較

3組血清NGAL、MCP-1水平及PSI評分比較，經方差分析，差異有統計學意義（P ＜0.05）；重癥肺炎組血清NGAL、MCP-1水平及PSI評分高于普通肺炎組和對照組（P ＜0.05）。見表2。

2.3 重癥肺炎組患者血清NGAL、MCP-1水平與PSI評分相關性分析

重癥肺炎組患者血清NGAL、MCP-1水平與PSI評分呈正相關性（r =0.701和0.762，P =0.002和0.008）。

2.4 血清NGAL和MCP-1對重癥肺炎的診斷效能和預測重癥肺炎的ROC曲線

NGAL預測重癥肺炎臨界值為269.81 ng/ml時約登值最大；MCP-1預測重癥肺炎臨界值為375.81 ng/ml時約登值最大；而NGAL和MCP-1二者聯合預測重癥肺炎的ROC曲線下面積為0.840，其預測重癥肺炎的敏感性、特異性分別為93.5%和67.5%。見表3和 圖1。

表2 3組血清NGAL和MCP-1濃度及PSI評分比較 （±s）

表2 3組血清NGAL和MCP-1濃度及PSI評分比較 （±s）

組別nNGAL/（ng/ml）MCP-1/（ng/L）PSI評分重癥肺炎組49302.20±183.74500.30±210.23117.05±12.34普通肺炎組40146.78±117.63334.46±153.2349.78±10.36對照組5570.64±42.46108.48±10.060.00 F值44.37093.330289.240 P值0.0000.0000.000

表3 血清NGAL和MCP-1對重癥肺炎的診斷效能

圖1 NGAL、MCP-1及二者聯合預測重癥肺炎的 ROC曲線

3 討論

重癥肺炎是呼吸內科常見的危重癥疾病之一，≥85%患者伴有各種嚴重的基礎病變或處于嚴重的疾病狀態。重癥肺炎進展快，其擴展到肺部可引起呼吸衰竭，播散全身可引起膿毒癥、感染性休克等，可迅速導致器官失代償、多器官功能障礙及衰竭。

重癥肺炎患者常合并多種病原菌的混合感染，當致病微生物侵入肺部造成感染后可激活炎癥介質反應。例如其可通過釋放組胺、緩激肽等引起內皮細胞收縮，血管通透性增加；亦可激活內皮細胞釋放具有毒性的代謝產物和蛋白水解酶，造成內皮細胞損傷和脫落[5]。炎癥反應的重要特征是白細胞的滲出，炎癥的不同階段游出的白細胞種類不同，在急性炎癥早期多表現為中性粒細胞的增多[6]。相關研究表明，當人體發生感染、氧化應激及缺血等情況時，會導致人類組織中NGAL的基因上調，特別是在炎癥早期階段[7]。重癥肺炎患者血清中NGAL表達高于普通肺炎組及健康對照組，分析其可能通過減弱中性粒細胞的趨化和附著能力，減弱白細胞的殺菌能力，從而加重炎癥反應[8]。相關動物實驗表明，NGAL基因缺陷的小鼠，其中性粒細胞不能清除入侵的細胞，且趨化和附著能力也較弱[9-10]，進一步佐證此觀點。國內外大量資料表明，NGAL亦可參與多器官損傷，尤其是腎臟，本文兩組肺炎合并慢性腎病患者比較無差異，但重癥肺炎患者也常一過性腎功能損傷，故可能引起研究誤差。KANGELARIS等[11]研究發現，NGAL與急性呼吸窘迫綜合征的聯系與肌酐濃度無關，從而反映NGAL的高表達在肺炎誘發的肺損傷中發揮重要作用。

出現炎癥反應時，白細胞可發生邊集和滾動、黏附及游出。當白細胞游出血管后，可通過有趨化作用的化學刺激物亦稱趨化因子將白細胞聚集到炎癥病灶，而不同的趨化因子吸引的白細胞種類不用，MCP-1作為一種單核細胞趨化蛋白，主要有單核細胞、巨噬細胞及樹突細胞分泌。當發生炎癥反應時，可激活單核/巨噬細胞的趨化作用，激活白細胞黏附分子1的表達[12-13]，誘導細胞因子白細胞介素1、白細胞介素6的生成并能調節單核細胞表面特異性黏附分子CDllc、CDllb的表達[14]；此外，其亦可通過作用單核細胞，使細胞內鈣離子濃度增加，引發細胞運動、分泌吞噬及一些神經遞質分泌，從而引起呼吸爆發，參與免疫應答反應[15]。本文結果顯示，重癥肺炎患者MCP-1高于普通肺炎者，考慮與炎癥反應驅動有關。當炎癥反應較重時，MCP-1通過趨化作用將白細胞聚集到感染部位發生抗炎作用。大量文獻表明，MCP-1在冠心病、類風濕性關節炎、神經系統疾病及腫瘤等患者中高表達[16-18]，故臨床重癥肺炎患者MCP-1水平升高時，需警惕同時存在上述疾病，應積極進行相關篩查，以便做出精準治療，同時也降低醫療風險。

PSI評分作為評價社區獲得性肺炎嚴重程度的指標，目前被認可[19]。筆者認為，MCP-1及NGAL可一定程度上反映重癥肺炎的嚴重程度。因此，當普通肺炎患者尤其對于老年患者，其肺部感染的癥狀常不典型，可能僅表現為乏力、食欲減退等，此時可通過監測MCP-1及NGAL水平來提前調整治療方案，以減緩或避免其進展為重癥肺炎，同時通過本研究也為臨床預判增加實驗室依據。