三酰甘油累積暴露與再發腦梗死關系的5年隨訪研究

李繼華，楊娜，李壬子，皇甫春梅，侯曉強，孟艷

腦梗死的發生與高脂血癥密切相關［1-3］，目前研究認為，低密度脂蛋白、非高密度脂蛋白對腦梗死均具有一定預測價值［3-7］，但三酰甘油（TG）對腦梗死的影響尚存在爭議［8-15］：MILIONIS 等［16］研究表明，高三酰甘油血癥是腦梗死的獨立危險因素，但BOWMAN 等［12］研究結果顯示高三酰甘油血癥與腦梗死無關。TG 水平易受年齡、飲食、環境、經濟條件等因素影響，因此單次測量的TG 水平不足以反映其對腦血管的長期影響。累積暴露指暴露劑量與暴露時間乘積，主要用于分析長期暴露因素對靶器官的影響［17-19］，NAVAR-BOGGAN 等［20］研究認為，高脂血癥累積暴露會增加冠心病發病風險。三酰甘油累積暴露（cumTG）不僅考慮了TG 水平還考慮了TG 暴露時間，但目前國內外關于cumTG 與再發腦梗死的關系研究報道較少。本研究為前瞻性隊列研究，旨在探討cumTG 與再發腦梗死的關系，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2008—2009年于開灤總醫院神經內科住院并分別于2010、2011、2012年完成3 次門診復查TG 水平的新發腦梗死患者2 715 例，均符合《各類腦血管疾病診斷要點》［21］中的腦梗死診斷標準。排除標準：（1）伴有認知障礙等而不能配合完成研究者；（2）不同意參加本研究或未簽署知情同意書者；（3）有腦卒中病史者；（4）2010、2011、2012年中任何1 次門診復查TG 水平結果缺失者。根據cumTG 的五分位數將所有患者分為第一組（＜3.60 mmol/L，n=544）、第二組（3.60～4.80 mmol/L，n=545）、第三組（4.81～6.14 mmol/L，n=542）、第四組（6.15～8.72 mmol/L，n=541）、第五組（＞8.72 mmol/L，n=543）。本研究經開灤總醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者對本研究知情同意。

1.2 觀察指標

1.2.1 一般資料 由經過統一培訓的醫護人員采取面對面方式收集所有患者一般資料，包括年齡、性別、吸煙及飲酒情況、身高、體質量、肥胖情況、口服降脂藥物情況、既往史等，并計算體質指數。體質指數介于25.0～39.9 kg/m2定義為肥胖；吸煙指平均每天至少吸1支煙并持續至少1年以上；飲酒指平均每天至少飲白酒（酒精濃度＞50%）100 ml 并持續至少1年以上；既往史包括心肌梗死、高脂血癥、高血壓、糖尿病、心房顫動、惡性腫瘤等，均需由二級甲等及以上醫院診斷（惡性腫瘤需有病理學診斷）。

1.2.2 2010、2011、2012年血壓、空腹血糖、血脂指標 采用經校正的汞柱式血壓計測量所有患者右側肱動脈血壓，測量前患者需保持安靜臥位15 min，以柯氏音第1 音為收縮壓，柯氏音第5 音為舒張壓，連續測量3次取平均值，兩次測量時間間隔1～2 min；采用日立自動化分析儀7600 檢測所有患者空腹血糖及血脂指標（包括總膽固醇、TG、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇），需抽取患者晨起（空腹至少8 h）肘靜脈血5 ml，取血清進行檢測，其中空腹血糖試劑盒由中生北控生物科技股份有限公司提供，總膽固醇、TG、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇試劑盒由上海名典生物工程有限公司提供，均由專業檢驗師嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3 cumTG計算公式 cumTG=〔（TG2010+TG2011）/2×Time2011-2010〕+〔（TG2011+TG2012）/2×Time2012-2011〕，其 中TG2010、TG2011、TG2012分別為2010、2011、2012年所測TG 水平，Time2011-2010、Time2012-2011分別為2011與2010年、2012 與2011年兩次TG 測量間隔時間［22］。

1.4 隨訪 以完成2012年門診復查為隨訪起點，以再發腦梗死為終點事件（發生2 次及以上梗死者以第一次再發為準），由經過統一培訓的醫護人員進行門診隨訪及電話隨訪，并及時查閱患者疾病診斷記錄，隨訪截止時間為2017-12-31。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（）表示，采用單因素方差分析；計數資料以百分數表示，采用χ2檢驗；基線TG、cumTG 與再發腦梗死的關系分析采用多元Cox 比例風險回歸分析，并采用擬合優度檢驗判斷基線TG、cumTG 回歸方程的擬合情況。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 5 組患者年齡、男性比例、吸煙率、飲酒率、體質指數、肥胖發生率及高脂血癥、高血壓、糖尿病病史比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；5 組患者中口服降脂藥物者所占比例及心肌梗死、心房顫動、惡性腫瘤病史比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 血壓、空腹血糖、血脂指標 5 組患者2010、2011、2012年收縮壓、舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、TG、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 再發腦梗死情況 5 組患者隨訪3.5～5.8年，平均隨訪（5.0±0.5）年；第一組、第二組、第三組、第四組、第五組患者分別出現再發腦梗死5、7、8、9、10 例，再發腦梗死發生率分別為1.83/1 000 人年、2.58/1 000人年、3.00/1 000 人年、3.45/1 000 人年、3.83/1 000 人年，差異有統計學意義（χ2=44.86，P＜0.01）。

2.4 TG 與再發腦梗死的關系 以再發腦梗死為因變量，以基線TG 五分位數、cumTG 五分位數、年齡、性別、吸煙、飲酒、體質指數及高脂血癥、高血壓、糖尿病病史為自變量（變量賦值見表3）進行多元Cox 比例風險回歸分析，以基線TG 第一五分位數為參照并校正相關因素后，基線TG 第三、四、五五分位數患者再發腦梗死的HR 分別為1.29、1.38、1.39（P＜0.05，見表4）；以cumTG 第一五分位數為參照并校正相關因素后，cumTG 第二、三、四、五五分位數患者再發腦梗死的HR 分別為1.36、1.39、1.44、1.73（P＜0.05，見表5）。擬合優度檢驗結果顯示，基線TG、cumTG 回歸方程的決定系數（R2）分別為477.31、484.87。

表1 5 組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information in the five groups

表2 5 組患者2010、2011、2012年血壓、空腹血糖、血脂指標比較（）Table 2 Comparison of blood pressure，FBG and blood lipid parameters in the five groups at 2010，2011 and 2012

表2 5 組患者2010、2011、2012年血壓、空腹血糖、血脂指標比較（）Table 2 Comparison of blood pressure，FBG and blood lipid parameters in the five groups at 2010，2011 and 2012

注：1 mm Hg=0.133 kPa；TG=三酰甘油

組別 例數 收縮壓（mm Hg） 舒張壓（mm Hg） 空腹血糖（mmol/L）2010年 2011年 2012年 2010年 2011年 2012年 2010年 2011年 2012年第一組 544 123±19 124±15 124±16 79±11 79±12 81±10 5.08±1.19 5.38±1.13 5.41±1.34第二組 545 127±20 126±15 129±16 81±11 81±11 84±10 5.27±1.39 5.55±1.46 5.53±1.33第三組 542 129±19 130±16 132±17 83±11 84±11 86±11 5.39±1.53 5.58±1.10 5.64±1.30第四組 541 130±20 131±16 133±16 84±11 84±11 86±11 5.48±1.57 5.80±1.54 6.14±4.45第五組 543 132±20 133±14 136±15 85±11 87±10 88±10 5.72±1.82 6.05±1.73 6.17±2.70 F 值 19.59 33.45 35.34 22.65 38.59 32.52 13.48 18.00 10.52 P 值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01組別總膽固醇（mmol/L） TG（mmol/L） 低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L） 高密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）2010年 2011年 2012年 2010年 2011年 2012年 2010年 2011年 2012年 2010年 2011年 2012年第一組 4.62±0.90 4.60±0.87 4.78±1.94 0.74±0.23 0.71±0.18 0.74±0.24 2.10±0.90 2.57±0.60 2.09±0.53 1.59±0.39 1.70±0.81 1.41±0.37第二組 4.84±0.92 4.83±0.83 4.93±0.88 1.07±0.33 1.03±0.22 1.07±0.36 2.28±0.88 2.82±0.58 2.26±1.38 1.57±0.38 1.58±0.48 1.35±0.44第三組 4.98±1.00 5.01±0.90 5.09±0.92 1.44±0.47 1.41±0.32 1.34±0.45 2.37±0.86 2.96±0.63 2.36±1.65 1.56±0.39 1.52±0.45 1.35±0.46第四組 5.00±1.27 5.20±0.89 5.26±1.04 1.93±0.74 1.94±0.52 1.93±0.78 2.40±0.89 3.00±0.63 2.34±1.02 1.52±0.39 1.48±0.38 1.23±0.48第五組 5.16±1.38 5.53±1.46 5.36±1.13 3.95±2.71 4.27±2.79 4.22±2.22 2.32±0.93 2.66±0.71 2.11±1.94 1.50±0.41 1.37±0.43 1.21±0.52 F 值 18.05 37.95 19.87 525.66 659.45 185.85 9.47 47.40 4.56 4.84 28.86 7.94 P 值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.5 敏感性分析 依次排除有高血壓（n=280）、糖尿病（n=69）病史及存在上述兩種病史（n=349）、口服降脂藥物者（n=22）進行敏感性分析，結果顯示，cumTG 第二、三、四、五五分位數患者再發腦梗死的HR 基本同前（P＜0.05，見表6）。

3 討論

目前，國內外關于TG 與腦梗死之間的關系研究尚存在爭議［23］，而爭議的焦點集中于空腹還是非空腹TG 水平對腦梗死更具有預測價值。FREIBERG 等［24］通過前瞻性研究證實非空腹TG 水平增高是腦梗死的獨立危險因素，SCHWARTZ 等［25］研究證實空腹TG 水平升高的急性冠脈綜合征患者并發腦梗死的危險性增加，但SHAHAR 等［13］研究認為，空腹TG 水平與腦梗死無關，分析其原因可能與SHAHAR 等［13］的研究中入選的病例有1/4 為腔隙性腦梗死、小血管病所致腦梗死且與動脈粥樣硬化所致腦梗死機制存在差異等有關。本研究通過對2 715 例新發腦梗死患者隨訪（5.0±0.5）年及多元Cox 比例風險回歸分析發現，基線TG 第三、四、五五分位數患者再發腦梗死的HR 分別為1.29、1.38、1.39，證實空腹TG 水平與再發腦梗死有關，其中空腹TG 水平＞1.11 mmol/L 者再發腦梗死發生風險升高。

表3 變量賦值Table 3 Variable assignment

NAVAR-BOGGAN 等［20］經過一項長達15年的隨訪研究發現，高脂血癥累積暴露會增加冠心病發生風險；WILHELM 等［26］研究認為，長期暴露于升高的TG 水平可能會改變血管內皮的新陳代謝并導致動脈粥樣硬化發生風險升高。本研究結果顯示，第一組、第二組、第三組、第四組、第五組患者再發腦梗死發生率分別為1.83/1 000 人年、2.58/1 000 人年、3.00/1 000 人年、3.45/1 000 人年、3.83/1 000 人年，進一步行多元Cox 比例風險回歸分析發現，cumTG 第二、三、四、五五分位數患者再發腦梗死的HR 分別為1.36、1.39、1.44、1.73，且敏感性分析結果基本與多元Cox 比例風險回歸分析結果一致，證實隨著cumTG 升高，再發腦梗死發生風險升高，cumTG 升高是再發腦梗死的獨立危險因素，分析其原因主要與cumTG 升高導致腦血管動脈粥樣硬化等有關。此外，本研究進行的擬合優度檢驗結果顯示，基線TG、cumTG 回歸方程的R2分別為477.31、484.87，提示與基線TG 相比，cumTG 與再發腦梗死的相關性較高，有助于更好地判斷再發腦梗死發生風險。

表4 基線TG 與再發腦梗死關系的多元Cox 比例風險回歸分析Table 4 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis on relationship between baseline TG and recurrent cerebral infarction

表6 cumTG 與再發腦梗死關系的敏感性分析Table 6 Sensitivity analysis on relationship between cumTG and recurrent cerebral infarction

目前，關于TG 水平升高導致腦梗死的機制研究主要包括以下4 個方面：（1）高三酰甘油血癥與動脈粥樣硬化相關［27］，而動脈粥樣硬化是導致腦梗死發生、發展的重要原因；（2）TG 水平增高可誘發原位血栓形成，其中TG 的主要成分花生四烯酸參與血栓形成并導致前列腺素水平升高［28-29］；（3）TG 水平增高可導致胰島素抵抗及血糖升高［30］，進而導致糖尿病及腦梗死發生風險升高；（4）長期暴露于高三酰甘油血癥可誘發機體氧化應激反應，造成腺苷二磷酸缺乏及過量超氧化物自由基生成［31］，進而促進腦梗死的發生、發展。

綜上所述，隨著cumTG 升高，新發腦梗死患者5年再發腦梗死發生風險升高，cumTG 升高是再發腦梗死的獨立危險因素，且與基線TG 相比，cumTG 與再發腦梗死的相關性較高；需要指出的是，本研究還發現5組患者年齡、男性比例、吸煙率、飲酒率、體質指數、肥胖發生率及高脂血癥、高血壓、糖尿病病史，2010、2011、2012年收縮壓、舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇均存在統計學差異，且隨著cumTG 升高，多種傳統心血管危險因素出現聚集現象，因此，除對TG 進行藥物治療及長期調控外，還應積極控制新發腦梗死患者血壓、血糖、體質量并建議其戒煙限酒、合理膳食、適當進行體育鍛煉等，以降低動脈粥樣硬化發生風險及再發腦梗死發生風險。

作者貢獻：李繼華進行文章的構思與設計，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；楊娜進行研究的實施與可行性分析，負責撰寫論文；李壬子、皇甫春梅、侯曉強、孟艷進行數據收集、整理、分析及結果分析與解釋。

本文無利益沖突。