年齡校正的D-二聚體聯(lián)合簡(jiǎn)化Geneva評(píng)分對(duì)老年急性肺栓塞的診斷價(jià)值

李丹陽(yáng)，毛毅敏，李曉芳

急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE）指內(nèi)源性或外源性栓子堵塞肺動(dòng)脈或肺動(dòng)脈分支引起的以肺循環(huán)障礙為主的臨床綜合征，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，APE 是世界范圍內(nèi)第三大常見嚴(yán)重致死性心血管疾病，其致死率僅次于急性冠脈綜合征和腦卒中［1］。由于老年APE 患者常存在多種疾病且APE 表現(xiàn)常缺乏特異性，因此臨床誤診率及漏診率較高、預(yù)后較差，因此早期診斷APE 具有重要臨床意義。《2014歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性肺栓塞診治指南》推薦Wells 評(píng)分及簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分作為APE 的預(yù)測(cè)工具，其中簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分通過(guò)詢問(wèn)病史及簡(jiǎn)單查體即可完成，易于推廣［2-3］；推薦D-二聚體作為APE 早期篩查指標(biāo)并指出年齡校正的D-二聚體可在不降低靈敏度的前提下提高特異度，并建議D-二聚體診斷50 歲以上APE 患者的界值不再使用500 μg/L［4-5］。

CT 肺血管造影（CTPA）可直觀顯示肺動(dòng)脈內(nèi)血栓形態(tài)、部位及血管堵塞程度，診斷APE 的靈敏度、特異度均較高，是目前臨床診斷APE 的“金標(biāo)準(zhǔn)”［6-7］。CTPA 顯示，APE患者肺動(dòng)脈內(nèi)可見充盈缺損，完全或部分包裹在不透光的血流之間，形成軌道征；或出現(xiàn)完全充盈缺損，遠(yuǎn)端血管無(wú)法顯影，但由于相當(dāng)比例的疑似APE 患者最終證實(shí)為非APE，因此CTPA 尚不足以成為APE 的常規(guī)篩查手段。本研究旨在分析年齡校正的 D-二聚體聯(lián)合簡(jiǎn)化 Geneva 評(píng)分對(duì)老年APE的診斷價(jià)值，為進(jìn)一步提高臨床APE 篩查水平提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年9月—2017年9月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的疑似老年APE 患者313 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次發(fā)病且發(fā)病至就診時(shí)間＜15 d；（2）年齡≥60 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性肺血栓栓塞患者或已確診為APE 并正在接受抗凝或溶栓治療者；（2）影像學(xué)檢查結(jié)果及臨床資料不完整者。參照 2018年《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》［8］及CTPA 檢查結(jié)果，313 例疑似APE 患者最終診斷為APE 者186 例，非APE 者127 例。APE 患者與非APE 患者性別、心率是否≥95 次/min 及有無(wú)咯血、近期骨折或手術(shù)史、APE 或深靜脈血栓形成（DVT）病史比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；APE 患者與非APE 患者年齡及有無(wú)單側(cè)下肢水腫或疼痛、活動(dòng)性癌癥比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。本研究經(jīng)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 年齡校正的D-二聚體 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)所有患者D-二聚體水平；參照《2014 歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性肺栓塞診治指南》，年齡校正的D-二聚體臨界值即患者年齡×10 μg/L；以＞年齡校正的D-二聚體臨界值可能為APE（陽(yáng)性），≤年齡校正的D-二聚體臨界值不太可能為APE（陰性）［8］。

1.3 簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分 簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分包括7 項(xiàng)內(nèi)容，其中有APE 或DVT 病史計(jì)1 分，心率75～94 次/min 計(jì)1 分、≥95 次/min 計(jì)2 分，近1 個(gè)月內(nèi)有手術(shù)/骨折病史計(jì)1 分，咯血計(jì)1 分，活動(dòng)性癌癥計(jì)1 分，上肢深靜脈觸痛或單側(cè)水腫計(jì)1 分，年齡＞65 歲計(jì)1 分；以Geneva 評(píng)分≥3 分可能為APE（陽(yáng)性），0～2 分不太可能為APE（陰性）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；以 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制年齡校正的D-二聚體、簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分及二者聯(lián)合診斷老年APE 的四格表及ROC 曲線，并計(jì)算靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、Youden 指數(shù)、Kappa 值、曲線下面積（AUC）及其95%CI 等，二者聯(lián)合診斷或排除診斷老年APE 時(shí)采用平行試驗(yàn)（parallel test）并采用二元Logistic 回歸分析計(jì)算聯(lián)合診斷因子。

表1 老年APE 患者與非老年APE 患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information in elderly patients with APE or not

2 結(jié)果

2.1 年齡校正的D-二聚體年齡校正的D-二聚體診斷老年APE 的靈敏度為 93%，特異度為55%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為75%，陰性預(yù)測(cè)值為84%，Youden 指數(shù)為0.48（見表2）。

2.2 簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分 簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分診斷老年APE 的靈敏度為77%，特異度為71%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為80%，陰性預(yù)測(cè)值為68%，Youden 指數(shù)為0.48（見表3）。

2.3 年齡校正的D-二聚體聯(lián)合簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分年齡校正的D-二聚體聯(lián)合簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分診斷老年APE 的靈敏度為97%，特異度為44%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為72%，陰性預(yù)測(cè)值為90%，Youden 指數(shù)為0.41，Kappa 值為0.445（見表4）；年齡校正的D-二聚體聯(lián)合簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分排除診斷老年APE的靈敏度為90%，特異度為82%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為88%，陰性預(yù)測(cè)值為85%，Youden指數(shù)為0.72，Kappa值為0.538（見表5）。

表2 年齡校正的D-二聚體對(duì)老年APE 的診斷價(jià)值（例）Table 2 Diagnostic value of age-adjusted D-dimer in diagnosing APE in the aged

表3 簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分對(duì)老年APE 的診斷價(jià)值（例）Table 3 Diagnostic value of simplified Geneva score in diagnosing APE in the aged

表4 年齡校正的D-二聚體聯(lián)合簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分對(duì)老年APE 的診斷價(jià)值（例）Table 4 Diagnostic value of age-adjusted D-dimer combined with simplified Geneva score in diagnosing APE in the aged

表5 年齡校正的D-二聚體聯(lián)合簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分對(duì)老年APE 的排除診斷價(jià)值（例）Table 5 Excluded diagnostic value of age-adjusted D-dimer combined with simplified Geneva score in diagnosing APE in the aged

2.4 ROC 曲線 繪制ROC 曲線顯示，年齡校正的D-二聚體診 斷 老年APE 的AUC 為0.881〔95%CI（0.841，0.921），P＜0.01〕，簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分診斷老年APE 的AUC 為0.827〔95%CI（0.779，0.875），P＜0.01〕，年齡校正的D-二聚體聯(lián)合簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分診斷老年APE 的AUC 為0.920〔95%CI（0.887，0.953），P＜0.01，見圖1〕。

3 討論

研究表明，APE 發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高，年齡是APE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］，且年齡≥65 歲及D-二聚體水平升高是APE 患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，≥65 歲的APE 患者發(fā)病30 d病死率為14.2%～39.4%［10-11］，因此早期診斷老年APE 對(duì)于降低患者病死率、改善患者預(yù)后具有重要意義。CTPA 是目前臨床診斷APE 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但疑似老年APE 患者常因存在糖尿病腎病、腎功能不全等需盡量減少造影劑的使用以避免加重腎臟負(fù)擔(dān)，存在休克或低血壓等血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的疑似老年APE 患者則應(yīng)避免造影劑的使用［7］，因此老年APE的早期診斷仍存在一定困難，而尋找有效、可靠的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)對(duì)早期診斷及排除老年APE 具有重要臨床意義。

圖1 年齡校正的D-二聚體、簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分及二者聯(lián)合診斷老年APE 的ROC 曲線Figure 1 ROC curve for diagnostic value of age-adjusted D-dimer，simplified Geneva score and above the two in diagnosing APE in the aged

惡性腫瘤、大手術(shù)后、創(chuàng)傷和骨折都是公認(rèn)的APE 危險(xiǎn)因素［12］，本研究發(fā)現(xiàn)老年APE 患者與非老年APE 患者近期骨折或手術(shù)史者所占比例及APE 或DVT 病史間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但未發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性癌癥者所占比例間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分析其原因?yàn)楸狙芯坎±嘁蚩人浴⒖忍怠l(fā)熱、胸痛或呼吸困難等癥狀而于呼吸科住院治療，未進(jìn)一步篩查腫瘤及重視“求因診斷”對(duì)APE 的診斷價(jià)值，可能存在漏診情況等。

D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子交聯(lián)及纖溶蛋白酶水解所產(chǎn)生的特異性降解物，是反映機(jī)體高凝狀態(tài)的纖溶標(biāo)志物之一，D-二聚體水平升高提示機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn)，常作為血栓前狀態(tài)及血栓形成的標(biāo)志物［13］。研究表明，除APE 外，腦梗死、心肌梗死等導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)的疾病也會(huì)引起 D-二聚體水平波動(dòng)，因此D-二聚體診斷APE 的靈敏度較高但特異度較低，且D-二聚體診斷APE 的特異度隨著年齡增長(zhǎng)而降低，而年齡校正的D-二聚體診斷老年APE 的特異度升高至34%～46%且靈敏度＞97%［14］。本研究結(jié)果顯示，年齡校正的D-二聚體診斷老年APE 的靈敏度為 93%，特異度為55%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為75%，陰性預(yù)測(cè)值為84%，Youden指數(shù)為0.48，與既往研究結(jié)果相符［15］，證實(shí)年齡校正的D-二聚體可在不降低老年APE 診斷靈敏度的同時(shí)提高特異度，可作為早期排除老年APE 的診斷指標(biāo)，由于年齡校正的D-二聚體易受患者臨床狀態(tài)、標(biāo)本采集方法、檢測(cè)方法等影響，因此應(yīng)進(jìn)一步完善臨床檢查步驟并聯(lián)合相應(yīng)臨床評(píng)分等對(duì)疑似老年APE 進(jìn)行篩查，以提高診斷科學(xué)性［16-17］。

目前，Wells 評(píng)分和簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分在臨床上的應(yīng)用較為廣泛，研究證實(shí)，二者對(duì)APE 均有良好的預(yù)測(cè)效果［18-19］，其中由于簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分均為客觀指標(biāo)、較少受到臨床經(jīng)驗(yàn)及主觀印象干擾、簡(jiǎn)單易操作而備受醫(yī)生、患者青睞［20］。本研究結(jié)果顯示，簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分診斷老年APE 的靈敏度為77%，特異度為71%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為80%，陰性預(yù)測(cè)值為68%，Youden 指數(shù)為0.48，提示Geneva 評(píng)分診斷老年APE的靈敏度較低，不應(yīng)單獨(dú)用于診斷老年APE；進(jìn)一步行聯(lián)合檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，年齡校正的D-二聚體聯(lián)合簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分診斷老年APE 的靈敏度為97%，特異度為44%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為72%，陰性預(yù)測(cè)值為90%，Youden 指數(shù)為0.41，Kappa 值為0.445，而二者聯(lián)合排除診斷老年APE 的靈敏度為90%，特異度為82%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為88%，陰性預(yù)測(cè)值為85%，Youden指數(shù)為0.72，Kappa 值為0.538，證實(shí)年齡校正的D-二聚體聯(lián)合簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分對(duì)老年APE 的診斷價(jià)值較高，且與ROC 曲線分析結(jié)果一致。

綜上所述，年齡校正的D-二聚體聯(lián)合簡(jiǎn)化Geneva 評(píng)分對(duì)老年APE 的診斷價(jià)值較高，有利于提高老年APE 篩查效果，可作為缺乏CTPA、肺通氣灌注掃描等醫(yī)療設(shè)備的醫(yī)院或存在血流動(dòng)力學(xué)改變的疑似老年APE 患者的診斷/排除診斷指標(biāo)；但本研究?jī)H以CTPA 作為老年APE 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，而病例入選的多樣性及連續(xù)性、實(shí)驗(yàn)室檢查質(zhì)控方面尚存在一些不足，且未根據(jù)年齡進(jìn)行分層分析等，結(jié)果結(jié)論存在一定局限性，有待在今后的研究中進(jìn)一步完善。