蛋白S活性減低致顱內靜脈系統(tǒng)血栓形成一例

王琰，李偉，楊駿，張咪娟，

顱內靜脈系統(tǒng)血栓形成（CVST）是一種由多種病因導致皮質靜脈、硬腦膜靜脈竇及頸內靜脈近端等顱內靜脈出現(xiàn)血栓和閉塞的靜脈系統(tǒng)疾病。與動脈系統(tǒng)血栓形成相比，CVST的發(fā)病率較低，但其臨床癥狀與體征復雜多樣，并因病因、血栓部位、病變范圍及腦組織損傷程度而表現(xiàn)各異，給臨床診斷及治療造成極大困難。蛋白S 在機體抗凝過程中有重要作用，對亞洲人群肺栓塞及深靜脈血栓形成及復發(fā)有較高的預測價值，但其活性降低導致的CVST 在臨床較為罕見。本文報道了1 例蛋白S 活性減低所致CVST 患者，以期為臨床醫(yī)生診治該疾病提供參考。

1 病例簡介

患者，男，31 歲，主訴“頭痛2 d”而于2018-10-22 入住陜西省人民醫(yī)院。患者入院2 d 前因工作久坐后出現(xiàn)頭痛，為額頂部持續(xù)性悶脹痛，持續(xù)不緩解，伴有噴射性嘔吐，嘔吐物為胃內容物，未見血性物；無意識不清、肢體無力、肢體抽搐、心悸氣促、腹痛腹瀉等不適。患者2013年及2014年分別因“左側下肢深靜脈血栓形成”和“肺栓塞”而在外院行溶栓治療（具體不詳），無明顯后遺癥；否認創(chuàng)傷史及感染史。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏76 次/min，呼吸15次/min，血壓100/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），意識清楚，精神差；心肺腹部查體及神經系統(tǒng)查體未見陽性體征。2018-10-21 顱腦CT、CT 血管造影示右側橫竇、乙狀竇未見顯影。2018-10-22 于局部麻醉下行全腦血管造影術，示右側橫竇、乙狀竇未見顯影，考慮靜脈竇血栓形成（圖1A）。實驗室檢查：纖維蛋白（原）降解產物為10.8 mg/L，D-二聚體為0.89 mg/L。血尿糞常規(guī)、肝腎功能指標、血脂指標、S-100β 蛋白、心肌損傷標志物、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能五項、凝血四項、性激素六項、C 反應蛋白、紅細胞沉降率、類風濕因子、體液免疫八項、抗核抗體、抗磷脂綜合征檢測、抗中性粒細胞胞質抗體、同型半胱氨酸等均無明顯異常。超聲檢查示左側髂外、股靜脈及雙側股淺、腘、脛后靜脈陳舊性血栓形成，右側髂外、股靜脈及雙側脛前靜脈流速明顯降低。雙側頸動脈超聲及心臟超聲檢查示未見明顯異常。入院診斷“顱內靜脈竇血栓形成”。

給予患者那屈肝素鈣皮下注射0.6 ml/12 h進行抗凝治療，給予脫水等對癥支持治療。入院第2 天患者頭痛癥狀逐漸減輕，于入院第4 天基本緩解。2018-10-26 晚21:50 患者頭痛再次出現(xiàn)，伴惡心、嘔吐，查體可見頸抵抗（距頜下3 橫指），克氏征陽性，急查顱腦CT 示部分靜脈竇密度影增高，以右側為主，但變化不顯著；右側基底核區(qū)條片狀稍低密度影，結合磁共振成像（MRI）檢查。給予甘露醇、甘油果糖脫水降顱內壓等。患者晨起仍訴頭痛，偶有惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，未見血性物。顱腦MRI+彌散加權成像（DWI）平掃結果示右側丘腦及基底核區(qū)異常信號影，建議進一步行增強掃描及磁共振波譜（MRS）檢查協(xié)助診斷。晚20:00 患者頭痛加重，復查顱腦CT 示部分靜脈竇密度影增高，以右側為主，較之前局部密度影增高；右側基底核區(qū)條片狀稍低密度影（見圖1B）；復查凝血四項+纖溶試驗：纖維蛋白（原）降解產物為20.11 mg/L，D-二聚體為5.42 mg/L。患者于2018-10-29晨局部麻醉下行腰椎穿刺術，腦脊液呈淡黃色，壓力為350+ mm H2O，腦脊液蛋白含量為522 mg/L，葡萄糖、氯化物、紅細胞、有核細胞計數(shù)及其他未見明顯異常，排除蛛網膜下腔出血。患者2018-10-30 晨起仍訴頭痛，無惡心、嘔吐，神經系統(tǒng)查體未見明顯異常。送檢蛋白C、蛋白S 結果示蛋白S活性減低，為27.40%（參考范圍63.50%～149.00%），蛋白C活性108%（參考范圍60%～140%），監(jiān)測凝血四項+纖溶試驗：纖維蛋白（原）降解產物為39.49 mg/L，D-二聚體為3.34 mg/L。患者18:00 左右訴頭部脹痛難忍，精神煩躁，嗜睡，查體見雙眼左側凝視，左側肢體肌力為3 級，雙側巴氏征陽性。給予甘露醇及甘油果糖脫水降顱內壓對癥治療后上述癥狀未見明顯緩解，急查顱腦CT 示：部分靜脈竇密度影增高，較前（2018-10-27）變化不明顯；右側基底核區(qū)條片狀稍低密度影；右側頂葉灶性腦出血（見圖1C）。給予急診靜脈溶栓+取栓術，術中腦血管造影全腦靜脈竇未見顯影，因手術過程中患者出現(xiàn)煩躁不安，無法配合，因此僅完成右側橫竇吸栓術及尿激酶接觸溶栓治療。2018-11-01 患者頭痛稍減輕，仍煩躁，嗜睡，雙眼球向左活動不充分，四肢肌力、肌張力恢復正常，雙側病理征可疑陽性。2018-11-01 復查顱腦CT 示部分靜脈竇密度影增高，較前（2018-10-31）變化不明顯；右側基底核區(qū)條片狀稍低密度影；右側頂葉灶性腦出血，較前變化不明顯。給予肝素鈉6 000 U 緩慢靜脈推注，隨即肝素鈉12 500 U+0.9%氯化鈉溶液22 ml 持續(xù)泵注24 h，每2 h 監(jiān)測凝血四項，調節(jié)肝素泵入量，逐漸使活化部分凝血活酶時間至少延長1 倍。2018-11-04 患者頭痛減輕，意識清，精神可，復查顱腦CT 示部分靜脈竇密度影稍增高；右側基底核區(qū)可疑條片狀稍低密度影；右側頂葉灶性腦出血，較前（2018-11-01）血腫密度有所減低，范圍有所縮小，靜脈竇密度影有所減低（見圖1D）。繼續(xù)給予肝素鈉標準化抗凝治療，每4 h 監(jiān)測凝血四項，并根據(jù)活化部分凝血活酶時間調整泵速，使活化部分凝血活酶時間至少延長1 倍。2018-11-11 患者未再訴頭痛，無惡心嘔吐，神經系統(tǒng)查體未見陽性體征。肝素鈉組液體以3.3 ml/h 持續(xù)泵入，監(jiān)測活化部分凝血活酶時間為49.9 sec，復查纖維蛋白（原）降解產物為6.7 mg/L、D-二聚體為1.64 mg/L。2018-11-11 顱腦MRI+磁共振靜脈成像（MRV）示右側頂葉灶性腦出血（亞急性晚期）；左側額、頂葉小灶性白質病變；上矢狀竇、左側橫竇、雙側乙狀竇、頸內靜脈及頂部部分淺靜脈內血栓形成可能，建議必要時進一步行增強磁共振靜脈成像（CE-MRV）檢查協(xié)助診斷（見圖1E）。2018-11-15 患者未訴特殊不適，要求出院，囑出院后繼續(xù)口服華法林抗凝治療，由小劑量逐漸增加，監(jiān)測國際標準化比值（INR），維持在2～3 之間。患者出院后門診隨訪期間情況良好，查體未見異常，頭痛未再發(fā)生。2019-01-08 門診復查顱腦CT 示部分靜脈竇密度影稍增高，較前（2018-11-04）有所減低，原顱內血腫已基本吸收（見圖1F）。

2 討論

CVST 是一種少見的腦血管疾病，占所有腦卒中的0.5%～1.0%［1］，常見于青年人、育齡期女性及兒童。CVST 常由多個危險因素共同作用導致，包括感染、血液高凝狀態(tài)（妊娠期、產褥期及術后）、系統(tǒng)性疾病（白塞綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、蛋白C 或蛋白S 缺乏、腫瘤及口服避孕藥等［2］。CVST 臨床表現(xiàn)缺乏特異性但具有較高的病死率，目前雖然沒有明確的最佳治療方案，但全身靜脈肝素化一直被用于一線治療［3］，此外，還應明確危險因素、降低顱內高壓、控制癲癇發(fā)作及緩解頭痛癥狀［4］。

圖1 顱腦CT 檢查結果Figure 1 Craniocerebral CT examination results

本例患者為青年男性，因蛋白S 活性減低致顱內靜脈竇血栓形成，進而演變?yōu)镃VST，并伴有腦出血。患者既往發(fā)生過兩次血栓栓塞事件，考慮也是因蛋白S 活性減低所致但前兩次血栓栓塞發(fā)病均未能明確病因及危險因素，亦未接受系統(tǒng)抗凝治療。本例患者住院期間先給予低分子肝素標準化治療，病情未得到有效控制，且反復加重，出現(xiàn)了灶性腦出血；隨后給予腦靜脈吸栓術及尿激酶接觸溶栓治療，并給予標準化肝素抗凝治療，經持續(xù)泵入達到肝素化，監(jiān)測凝血功能，使活化部分凝血活酶時間至少延長1 倍后，病情逐漸好轉直至康復，提示腦靜脈吸栓術及尿激酶接觸溶栓治療+標準化肝素抗凝治療+肝素持續(xù)泵入達到肝素化并使活化部分凝血活酶時間至少延長1 倍是CVST 有效而且較為安全的治療方法，而合并顱內出血也并非其抗凝治療的禁忌證。

蛋白S 是一種主要由肝細胞生成的天然抗凝劑［5］，其不僅可作為活化蛋白C 的輔助因子而促進凝血因子Ⅴa 和Ⅷa的滅活、參與抗凝，還可直接抑制凝血酶原蛋白酶復合物的形成［6］。蛋白S 缺乏分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性蛋白S 缺乏一般為先天遺傳，繼發(fā)性蛋白S 缺乏可能與雌激素水平有關［7］。此外，嚴重的肝臟疾病、腎病綜合征、維生素K 缺乏及1 型糖尿病等均可導致繼發(fā)性蛋白S 缺乏，但是與原發(fā)性蛋白S 相比，繼發(fā)性因素所引起的蛋白S 缺乏過程一般較短暫。先天遺傳性蛋白S 缺乏人群靜脈血栓形成風險較正常人群升高2～11 倍，且以深靜脈血栓形成及肺栓塞為主要臨床表現(xiàn)［8］。蛋白S 缺乏引起的淺表靜脈、顱內靜脈、內臟靜脈或腋窩靜脈血栓形成相對少見［9］。蛋白S 缺乏可分為3 種類型：Ⅰ型為蛋白S 數(shù)量的異常，表現(xiàn)為總蛋白S 及游離蛋白S含量減少，且抗凝活性減低；Ⅱ型為活性異常，其特點是總蛋白S 及游離蛋白S 含量正常，但活性減低；Ⅲ型為總蛋白S含量正常，但游離蛋白S 含量減少且抗凝活性減低［10-11］。臨床上95%的蛋白S 缺乏屬于Ⅰ型或Ⅲ型。本例患者因未行蛋白S 含量檢測，因此不能明確歸屬于何種類型。在治療方面，對于繼發(fā)性蛋白S 缺乏所致的靜脈血栓栓塞患者，建議口服華法林3 個月，控制INR 在2～3 之間［12］。對于遺傳性蛋白S缺乏引起的靜脈血栓栓塞患者，應延長抗凝治療時間，但具體時間尚未明確［13］。本例患者出院后繼續(xù)口服華法林，由小劑量逐漸增加，進行抗凝治療并監(jiān)測INR，門診隨訪期間情況良好，查體未見異常，頭痛未再發(fā)生。

本例患者曾先后出現(xiàn)下肢深靜脈血栓、肺栓塞及CVST，筆者考慮其為先天遺傳性蛋白S 活性減低所致易栓癥。因此對于反復發(fā)生靜脈血栓栓塞的青年患者應考慮易栓癥的可能，積極完善蛋白S 及蛋白C 的檢測，以早期及時診斷、治療及進行二級預防等。