社區獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌致復雜性菌血癥1例并文獻復習

劉達 楊紅忠

最早在1960年，MRSA就被認定為引起社區或者醫院感染的一個確切病原菌，其導致的感染發病率及病死率極高[1]。在亞洲，大約13%的院內獲得性肺炎以MRSA為主要致病菌[2]，稱之為醫療機構獲得性 MRSA（Health care ascociated MRSA，HA-MRSA）。然而在我國，CA-MRSA的發病率極低，有關病例報道及臨床研究相對少見。國內一些三甲醫院院內調查研究表明，在北京以及其他省份，CA-MRSA引起的皮膚軟組織感染發病率為1.1%～4.0%[3]。但我國因缺乏系統的流行病學研究以及對這種具有嚴重致病性病原菌的認識尚不深刻，導致其真實的發病率并不確定。CA-MRSA與HA-MRSA具有不一樣的基因背景，兩者導致的感染也各有特點。CA-MRSA較HA-MRSA雖然發病率低，但毒力更強，更具致死性。對于高危患者的病原菌分析，即便患者來自于社區，既往體健，CAMRSA也需要被考慮。同時，我們對該類疾病的認識以及在早期做出合適的醫療決策對于拯救生命也至關重要。我院收治1例青少年患者，因外傷后感染CA-MRSA導致復雜性菌血癥，引起皮膚軟組織炎、骨髓炎、膿胸以及壞死性肺炎、膿毒性肺栓塞，病程長，治療曲折，但最后痊愈出院，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 病史患者男，16歲，因高熱、胸痛、咳血痰、呼吸窘迫、意識障礙收住我院呼吸重癥監護室。患者2周前高處墜落傷及右下肢，給予局部草藥外敷以及夾板外固定。3天后，患者出現發熱、胸痛、咳血痰，在外院考慮肺結核，予以異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺抗結核治療。1周后，患者癥狀加重，出現呼吸窘迫、意識障礙收入院。

1.2 治療經過入院查體：體溫40.0℃，心率140次/min，呼吸頻率35次/min，血壓93/56mmHg，血氧飽和度85%。右膝關節局部皮膚破潰，活動受限。雙肺可聞及濕啰音。心臟無雜音，腹軟無壓痛，肝區、腎區無叩痛。病理征陰性。入院后實驗室檢查：白細胞38.53×109/L，降鈣素原13.78mg/ml。立即予以無創機械通氣，萬古霉素聯合亞胺培南西司他丁鈉抗感染。CT提示雙肺高密度團塊樣實變影伴有空洞形成，雙側胸腔積液（見圖1）。右下肢MRI提示化膿性骨髓炎及軟組織腫脹（見圖2）。右下肢穿刺膿液以及血培養結果均為MRSA，對利奈唑胺、利福平以及萬古霉素敏感（MIC＜0.5）。根據培養結果對該患者診斷為CA-MRSA引起復雜性血流感染，包括皮膚軟組織感染、骨髓炎、肺炎以及膿胸。萬古霉素作為初始治療依舊保留，第7天因患者全身炎癥反應重，將亞胺培南西司他丁鈉改為利奈唑胺。與此同時，骨科先后3次對患肢進行清創引流。胸外科行雙側胸腔閉式引流術，反復尿激酶及碳酸氫鈉進行胸腔內沖洗。雖然患者1周后白細胞、降鈣素原等炎性指標恢復正常，但仍持續高熱。萬古霉素每日劑量達到4.0g，但其谷濃度依舊遠遠小于美國感染病學會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）推薦對于復雜性血流感染，萬古霉素谷濃度應達到15～20mg/L的標準。第3周，將萬古霉素的給藥方式由間斷靜脈輸注改為持續靜脈輸注，血藥濃度在改變給藥方式后第3天達到23.5mg/L。1個月后，患者臨床癥狀逐漸好轉，炎癥指標恢復正常，體溫在入院第42天恢復正常。經過兩個月的治療，患者復查肺部CT，雙肺病變較前明顯吸收好轉，雙側胸腔積液消失（見圖3）。停用萬古霉素改為利奈唑胺單藥口服作為序貫治療，患者好轉出院。

圖1 患者入院CT

圖2 患者右下肢MRI

圖3 患者出院前復查肺部CT

2 文獻復習

CA-MRSA引起的感染傳統定義為社區始發，既往沒有手術、MRSA感染或定植、入住醫療衛生護理機構、經皮植入醫療裝置及導管、透析病史，入院48h內發生的感染。對非β內酰胺類抗生素敏感，攜帶SCCmecⅣ或V基因，而這些基因被看做是CA-MRSA的特征性標志。CA-MRSA也常攜帶lukSF-PV基因，編碼殺白細胞毒素，引起白細胞減少、壞死性肺炎[4]。Gillet等[5]比較了產殺白細胞毒素的金葡菌和不產殺白細胞毒素的金葡菌引起的肺炎，48h生存率截然不同。感染前者僅有63%的患者存活，感染后者的存活率高達94%。與一些發達國家不同，亞洲的CA-MRSA菌株具有較多基因背景，主要克隆株尚不明確，但中國目前發現最多的為序列121型[6，7]。CA-MRSA常感染既往體健的年輕人群，是引起皮膚軟組織感染、復雜性血流感染、嚴重壞死性社區獲得性肺炎的一種重要致病菌。一項薈萃分析從社區水平調查太平洋地區人群CA-MRSA攜帶流行情況，在印度為16.5%～23.5%，越南為7.9%。6歲以下兒童為0.5%～40.3%，家庭成員為13.0%～26.4%[8]。密切接觸患者身體和污染物是CA-MRSA的主要傳播方式，對于公共衛生機構，對CA-MRSA暴發的警惕和迅速應對至關重要。

不同于HA-MRSA，CA-MRSA主要感染兒童、既往體健的人群，如囚犯、運動員、軍人、流浪者、艾滋病或流感患者、牲畜工作者等。CA-MRSA引起的感染通常表現為皮膚軟組織感染和壞死性肺炎[9]，雖然其毒力強，致死性高，但仍對除β內酰胺類以外絕大多數抗菌藥物敏感。

對于臨床醫生，治療嚴重的MRSA感染具有挑戰性，最合理的用藥仍飽受爭議。主要用于治療MRSA的抗生素有萬古霉素、達托霉素、替考拉寧、利奈唑胺、克林霉素等。雖然萬古霉素最小抑菌濃度逐年升高，組織穿透力低，殺菌效果緩慢，血藥濃度不穩定，但仍是治療MRSA最經典的藥物。對于MRSA引起的成人菌血癥，美國感染病學會及歐洲臨床微生物與感染病學會均推薦萬古霉素為一線用藥。在很多醫療機構，萬古霉素相比達托霉素因治療藥費低，效果確切，仍作為臨床醫生的首選。但近些年來，萬古霉素治療MRSA失敗的報道日益增多。研究發現萬古霉素治療MRSA失敗相關的因素包括老齡、合并肝纖維化或心內膜炎、早期入住重癥監護病房、免疫受損等[10，11]。如果菌血癥陽性持續超過7天，考慮為萬古霉素高MIC菌株，或患者即使已去除感染病灶，但病情仍危重，指南推薦更改為其他替代藥物治療。這種持續性菌血癥的高危因素還包括萬古霉素MIC值＞2.0mg/L，保留相關醫療設備，體內MRSA感染灶至少兩處以上等[12]。

對于MRSA引起的嚴重感染，傳統單藥治療在一些病例中被證實效果欠佳[1，13，14]。新型抗MRSA藥物，如頭孢洛林、替拉萬星、達巴萬星、奧利萬星、泰地唑胺，因研究數據有限及其副作用，并未證實它們較傳統抗MRSA藥物，如萬古霉素、達托霉素、利奈唑胺有明顯優勢[15～17]。因此在MRSA引起的重癥感染中，尋找有效的聯合用藥對于臨床醫生尤為重要。體外實驗發現，萬古霉素聯合β內酰胺類抗生素對葡萄球菌具有協同殺菌作用，但這兩者的協同程度被認為與萬古霉素MIC值升高有關[18，19]。有學者回顧性分析顯示，對于MRSA血流感染，萬古霉素聯合β內酰胺類抗生素治療效果優于萬古霉素單藥治療，并有更高的細菌清除率，但30天生存率兩者并無統計學差異[20，21]。同樣，也有研究證實萬古霉素聯合頭孢洛林在體外具有協同殺菌作用[18]。但不確定的是，較多數據顯示利奈唑胺聯合萬古霉素對于MRSA的殺菌作用復雜，部分實驗顯示兩者具有拮抗作用，部分提示兩者并無相互影響[22～24]。一項關于家兔感染性心內膜炎治療的體內實驗表明萬古霉素聯合利奈唑胺治療具有拮抗作用[25]。

利奈唑胺是一類人工合成的惡唑烷酮類抗生素，具有抗炎性介質、抗毒素雙重優點，而萬古霉素對于內毒素的產生并無作用。利奈唑胺被批準為用于MRSA引起皮膚軟組織感染及醫院獲得性肺炎的一線用藥[26]。在體外試驗中，利奈唑胺可對抗萬古霉素中介及耐藥的金葡菌[27]。一項薈萃分析總結，在治療MRSA引起的肺炎中，利奈唑胺優于萬古霉素，原因包括兩者不同的組織穿透性和蛋白結合率，以及利奈唑胺彌補了使用萬古霉素存在劑量不足、起效慢等問題[28，29]。但利奈唑胺為抑菌劑，不推薦用于治療MRSA引起的血流感染。美國感染病學會推薦MRSA血流感染抗菌藥物的治療時間為：非復雜性血流感染（即不伴有心內膜炎、無血管內植入物、治療2～4天血培養轉陰，72h發熱得到控制）至少2周。而本例屬于復雜性血流感染（即血培養陽性，不符合以上非復雜性血流感染診斷標準），治療時間至少為4～6周。

3 討論

本例年輕的CA-MRSA復雜性菌血癥患者經救治后痊愈出院，因條件有限，未能行菌株鑒定及基因分型，但根據其病史經過及菌敏試驗結果提示MRSA對除β內酰胺類之外其他抗生素均敏感等特點，推測其MRSA來源于社區，為CA-MRSA，因為HA-MRSA對包括β內酰胺類在內的其他大部分抗生素均耐藥。

我們對于本例患者給予的萬古霉素日劑量高達4.0g，但其谷濃度仍未達到推薦的有效血藥濃度15～20mg/L[30]。分析其原因可能與患者肌酐清除率高，大量藥物從尿液排泄，導致血液中藥物濃度相對不足有關。萬古霉素使用1周后患者仍有高熱等感染中毒癥狀，考慮原因除萬古霉素血藥濃度不達標外，還與萬古霉素在肺臟、胸膜、皮膚軟組織等組織的藥物濃度遠低于血藥濃度有關。之后改變給藥方式，由間斷靜脈給藥改為持續靜脈給藥，雖然這種持續靜脈給藥方式未受美國感染病協會推薦，但在歐洲各國普遍使用。持續靜脈給藥方便血藥濃度監測，避免了與時間相關谷濃度監測的可變性，日劑量取決于萬古霉素清除率（L/h）與目標AUC24的乘積[31]。在本例中，改為萬古霉素持續靜脈滴注后，第2天即達到了穩定的血藥濃度，在用藥過程中也未出現腎功能損害等不良反應。因此我們也支持萬古霉素持續靜脈給藥可作為治療MRSA危重感染患者的替代方法。本例患者在給予大劑量萬古霉素治療后取得了臨床緩解。考慮到大劑量長時間使用萬古霉素的弊處及患者治療7天后仍持續高熱，加用利奈唑胺作為聯合用藥。利奈唑胺能克服萬古霉素起效慢、血藥濃度不穩定、在肺及其他組織中濃度不足的缺點，也有口服制劑，方便出院后序貫治療。在聯用利奈唑胺治療后，患者體溫逐漸恢復正常，臨床癥狀進一步改善。雖然推薦用藥時間為至少4～6周，為避免病情復發，將治療時間延長至8周。雖然這一聯合用藥方案并未受到推薦及廣泛應用，但該例成功的救治經驗仍提示萬古霉素聯合利奈唑胺可有效治療MRSA引起的復雜性菌血癥。希望今后能有更多的臨床實驗及用藥經驗來證實其有效性。除此之外，手術清創、置管引流也是治療MRSA膿胸、骨髓炎的重要手段。

雖然我國目前尚未有CA-MRSA的暴發流行，但全球范圍內MRSA新克隆株及耐藥株不斷出現，其流行情況也隨之迅速變化。分析其原因可能與感染管理不足及治療不規范有關，例如臨床醫生抗生素不合理使用，患者在民營藥店可自行購買服用抗生素等。我們極有必要認識并預防CA-MRSA未來在中國的流行及耐藥情況。因此，更有效的感染防控手段值得進一步探討，如對于高危人群普及手衛生知識，制定更嚴格的抗生素管理政策以及更合理地使用抗生素等。