子宮動脈栓塞術介入治療剖宮產切口瘢痕妊娠的研究進展

孫俊杰，郭素杰

(天津醫科大學第二醫院婦科，天津 300211)

剖宮產切口瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy，CSP)是發生于有剖宮產史婦女的一種特殊類型的異位妊娠。近年來，其發生率逐年增加[1]。CSP是一種非常兇險的婦產科疾病，可以導致難以控制的子宮大出血、子宮破裂并危及患者生命，嚴重者甚至需切除子宮挽救生命而使婦女永久喪失生育能力。CSP的治療原則是在排除妊娠囊的同時迅速終止妊娠并最大限度地保持患者的生育能力[2]。因CSP病情復雜多樣，個體差異較大，所以迄今為止CSP的治療尚沒有統一規范和標準，應根據患者具體的情況制訂不同的個體治療方案，且需同時使用幾種治療方法才能有效治療CSP。研究表明，控制出血、切除病變和保留患者的生殖功能是CSP患者的主要治療原則[3]。子宮動脈栓塞術(uterine artery embolization，UAE)介入治療是一種安全、有效、能夠保留子宮的非手術技術，用于控制各種婦產科疾病引起的急、慢性生殖器出血[4]。近年來，UAE用于輔助治療CSP正逐漸被廣大婦產科醫師重視并廣泛應用。UAE是一種微創介入治療技術，在CSP的治療中通過對子宮動脈栓塞而導致血流減少，血栓形成，血管閉塞，出血減少或停止，以及減少胚胎血液供應，引起胚胎缺血性壞死，從而減少胚胎脫落或進一步治療時的出血，進而減少子宮切除的可能性，最大限度地保留患者的生育功能。現就UAE介入治療CSP的研究進展予以綜述，以為臨床合理應用UAE介入技術治療CSP提供依據。

1 CSP的診斷及分型

1.1 診斷 CSP由于缺乏典型臨床表現，早期不易診斷。目前，其主要通過多普勒超聲掃描檢查進行診斷。多普勒超聲掃描不僅是一種重要的診斷手段，還是CSP組合治療方法的一部分。且聯合經陰道和經腹盆腔超聲檢查為CSP的診斷提供了較高的準確率。經陰道超聲掃描在妊娠早期檢測CSP的靈敏度為86.4%[5]，而經腹盆腔超聲掃描可以全面了解子宮下段肌壁情況及與膀胱的關系。對于超聲診斷不確定的情況，磁共振成像可用于確定胚胎植入的位置，評估從妊娠囊到肌層侵入性生長的深度并可以清楚描繪相鄰器官的受累情況[6]。此外，多普勒超聲掃描檢查和磁共振成像均可用于早期發現無癥狀CSP，從而實現有效治療[7]。

1.2 分型 CSP的分型通過經陰道和經腹盆腔超聲聯合使用來確定，其目的是為了進一步指導臨床治療方案的選擇，尤其是對選擇UAE治療CSP具有重要的指導意義。Vial等[8]根據妊娠囊植入子宮瘢痕處的程度和妊娠囊生長方向將CSP分為兩種類型：①內生型。妊娠囊從瘢痕向子宮頸或子宮腔方向生長。②外生型。妊娠囊植入更深，從瘢痕朝著膀胱方向生長。但此種分類方法比較籠統，在臨床實際工作中具有局限性。為提高分型用于指導臨床治療的可操作性，國內專家依據子宮瘢痕部位子宮肌層的厚度及妊娠囊外凸的程度，將CSP分為3種類型，并已經達成專家共識[9]。①Ⅰ型：妊娠囊部分或大部分位于宮腔內，妊娠囊與膀胱間子宮肌層變薄，厚度>3 mm。②Ⅱ型：妊娠囊部分或大部分位于宮腔內，妊娠囊與膀胱間子宮肌層變薄，厚度≤3 mm。③Ⅲ型又分為孕囊型和包塊型。Ⅲ型孕囊型：妊娠囊完全位于子宮瘢痕處肌層并向膀胱方向外凸，妊娠囊與膀胱之間子宮肌層明顯變薄、甚或缺失，厚度≤3 mm；Ⅲ型包塊型：位于子宮下段瘢痕處的混合回聲包塊，向膀胱方向隆起，包塊與膀胱間子宮肌層明顯變薄、甚或缺失。此種CSP分型細化了用于指導臨床治療可以依據的數據和定量指標，是目前國內婦產科醫師普遍采用的分型方法。

2 UAE介入治療CSP的要點

2.1 應用指征 3種類型的CSP均可以選擇UAE，但常在以下情況應用：①CSP自然流產時發生大出血需要緊急止血。②孕周<8周的Ⅰ型CSP終止妊娠手術時發生大出血需要緊急止血。③孕周≥8周的Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型CSP，以及Ⅲ型包塊型血液供應豐富者，手術前行UAE預處理，以減少清宮術或CSP妊娠物切除手術術中的出血風險[9-13]。

2.2 栓塞劑的選擇 介入治療栓塞劑的選擇需考慮有效性和安全性。在選擇理想的栓塞劑時，應綜合考慮患者的年齡、出血風險及保護卵巢功能和保留生育能力的要求。

明膠海綿顆粒和聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)顆粒是臨床醫師行介入治療術時常選用的栓塞劑，且均屬于海綿類的栓塞物質。這兩種材料的作用機制為形成血管的機械栓塞。栓塞劑從外周栓塞到動脈干后，整個動脈腔閉塞而不損傷毛細血管網，改變局部血流動力學并聚集血小板，從而形成血栓并阻塞靶血管[14]。明膠海綿由豬皮明膠制備，是沒有抗原性的纖維蛋白膠，其不溶于水且可以在人血管中降解。它是一種中期栓塞劑，完全降解時間為14～90 d。因此，栓塞目標血管具有再通的可能性。PVA是一種聚合物材料，具有良好的生物安全性且在體內是不可生物降解的。因此，它被認為是永久性栓塞劑，且栓塞的目標血管不能再通。

Ma等[11]比較了經導管UAE使用明膠海綿和PVA治療CSP的療效，結果發現明膠海綿組與PVA組清宮術中的出血情況和血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)水平恢復正常的時間相似，說明經導管UAE用明膠海綿或PVA進行CSP治療均具有較好的療效。劉津華等[15]研究認為，在介入治療術中選用明膠海綿顆粒或PVA對CSP患者進行子宮動脈栓塞，其近期療效差異無統計學意義。

雖然兩種栓塞劑在UAE治療CSP中的效果相當，但明膠海綿更容易降解、能夠吸收、可以防止永久性栓塞，故減少了對子宮結構和功能的影響。目前，臨床治療CSP的UAE中最常用的栓塞劑為明膠海綿。根據血管的形態大小分別選擇不同的明膠海綿，可達到滿意的栓塞效果。UAE后清宮的時間選擇由栓塞劑的吸收時間決定。明膠海綿于術后7～21 d開始被機體吸收，術后90 d子宮血管血供完全再通，因此通常在選用明膠海綿作栓塞劑的UAE后7 d之內行清宮術或病灶切除術。

一項研究發現，明膠海綿對月經量的影響大于PVA，考慮與栓塞劑的用量有關，故建議在有效預防出血或栓塞的基礎上盡可能減少栓塞顆粒的使用[14]。但對于年輕或計劃再次懷孕的患者，采用明膠海綿還是PVA是需進一步研究。

2.3 化療藥物的選擇 CSP在進行UAE的同時給予殺胚化療藥物進行動脈灌注治療，會取得更好的治療效果。由于通過子宮動脈給藥，藥物可直接進入胚胎內血管，大大提高妊娠囊局部的藥物濃度，從而有效殺死胚胎組織。隨后栓塞子宮動脈，可使靶器官的藥物濃度在較長時間保持在較高水平。同時藥物的殺傷作用和子宮動脈閉塞后局部組織缺血，使得胎盤組織和滋養細胞不能存活從而獲得最佳治療效果，這是殺胚化療藥物和UAE共同使用的原因。此外，更高濃度和持續的化療藥的靶向作用，可減輕全身給藥的毒性作用。

作為抗葉酸類代謝藥物，甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)由于對絨毛膜組織具有直接的細胞毒作用，所以越來越多地被選擇用于CSP的動脈灌注治療。通常一次UAE使用MTX的總劑量為50～120 mg甚至200 mg，等分后分別經兩側子宮動脈注入[16-18]。具體劑量的選擇需結合血清β-HCG水平和患者的體表面積計算，即當β-HCG<10 000 mIU/mL時，MTX的總劑量為50～80 mg/m2；當β-HCG為10 000～20 000 mIU/mL時，MTX的總劑量為100 mg/m2；當β-HCG為>30 000 mIU/mL時，MTX的總劑量為120 mg/m2[18]。對于孕周較大、胚胎較大或活性強、血供豐富的患者結合其體表面積可給予MTX 200 mg或以上劑量灌注，以保證胚胎能夠迅速徹底死亡，但需要預防性的水化及給予亞葉酸鈣解毒治療，以保證患者的安全。

UAE介入治療CSP選用的化療藥，除MTX外，還可以使用5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶是胸苷酸合成酶抑制劑，可通過抑制胸苷酸合成酶的活性誘導滋養細胞凋亡。Gao等[18]在患者進行UAE的同時使用MTX(80～120 mg)+5-氟尿嘧啶500 mg 分別進行兩側子宮動脈灌注后，用0.5～1 mm 的明膠海綿顆粒栓塞雙側子宮動脈，結果顯示其治療效果與UAE+MTX(80～120 mg)相當，但5-氟尿嘧啶可能會增加與MTX劑量效應相關不良反應的發生風險。

3 UAE介入治療CSP的優勢、失敗情況和局限性

3.1 優勢 UAE是目前治療CSP最重要的方式之一[19-21]，尤其是當滋養層細胞侵及子宮肌層深處時。其具體優勢如下：①UAE治療后，栓塞子宮動脈可直接阻斷子宮的主要血供，能迅速有效地控制陰道大出血以減少失血。因為子宮剖宮產瘢痕內只存在少量剛性和脆性肌纖維，很難通過沒有UAE的傳統醫療措施來控制陰道大量出血。Zhang等[22]對4例嚴重大出血的CSP患者行緊急UAE治療，最終所有患者均保留了子宮。An等[23]對6例有大量陰道出血的CSP患者進行UAE介入治療后發現，所有患者均立即止血。②UAE治療后，子宮及胚胎血供被阻斷，且不受妊娠囊大小及胚胎活性的限制，故使得胚胎缺血缺氧壞死，大大減少了后期清宮術、宮腔鏡手術、經腹或經陰道病灶切除術術中、術后的出血量及發生大出血的概率。雖然UAE能明顯減少血管數量和血流灌注，有助于暫時阻斷子宮灌注并控制CSP術后出血，但它不會縮小CSP病灶或增加子宮肌層厚度[24]。Qiu等[25]回顧性分析了接受UAE治療的62例CSP患者，隨后通過宮腔鏡檢查進行清宮術，發現治療的成功率為95.7%。Huang等[26]選取了31例CSP患者，均成功采用MTX和明膠海綿進行子宮動脈化療栓塞術，在手術后24～48 h內進行清宮術，手術過程中的失血量僅為2～20 mL。朱志韜等[27]對20例CSP患者進行子宮動脈化療栓塞術全部成功，栓塞后行清宮術，術中出血量為30～150 mL，且均未出現大出血。③UAE治療后，血清β-HCG水平下降快，月經復潮所需時間短。Liu等[28]比較了UAE+刮宮術與MTX+刮宮術治療CSP的療效和安全性，結果發現UAE組β-HCG水平恢復至正常的時間為25 d左右，而MTX組為60～70 d。Hong等[10]發現，UAE后血清β-HCG水平迅速下降，刮宮治療后繼續下降，其降至正常水平的時間約30 d，且所有患者均恢復了月經。④UAE治療降低了子宮切除的風險，最大限度地保留了生育功能。Fu[29]對189例CSP患者在行子宮動脈化療栓塞術的同時使用MTX，結果顯示所有患者均未經子宮切除術而治愈。

3.2 失敗情況 UAE治療CSP雖然具有明顯優勢，但仍可以出現失敗的情況：①介入技術失敗。An等[23]在3年內通過UAE聯合MTX介入治療23例CSP患者，結果顯示除1例外，介入治療在其余22例患者中均取得成功。②介入技術成功后仍可能出現陰道大量出血和子宮破裂[30-31]。接受UAE治療的患者存在繼發性和不受控制的陰道出血的風險，這可能導致不可避免的子宮切除術。UAE后陰道再出血的發生率為8%～17%[32]。Du等[33]報道，胎齡增加是UAE后陰道再出血的危險因素，而妊娠囊與膀胱之間的距離>0.2 cm可以降低出血風險。Guo等[34]采用UAE+清宮術治療51例CSP患者，結果顯示41例患者治療成功，其余10例不成功的病例包括5例開腹子宮切除術、3例行腹腔鏡子宮切口瘢痕病灶切除術、2例行開腹子宮切口瘢痕病灶切除術。因此，為獲得更成功的結果，應強調3個因素：足夠的MTX劑量、適當的栓塞材料及完全栓塞向子宮瘢痕中胚胎供血的目標動脈。

3.3 局限性 雖然介入治療代表了技術的進步，但仍存在一定的局限性：①該技術不能獨立應用于治療CSP，在接受UEA治療的CSP患者中，需結合刮除術或切除術以解決陰道出血或去除不可吸收的妊娠物。②UAE聯合清宮術無法修復剖宮產處瘢痕，特別是對希望保持生育能力的患者不會降低復發風險[35]。③在UAE后瘢痕組織可能非常脆弱，特別是在共同給予MTX后，妊娠組織壞死和妊娠囊的脫離可以削弱子宮壁的堅固度。④UAE在一級和二級醫院使用不廣泛，且需要經過培訓的介入放射科醫師，這顯著限制了其使用。

4 UAE介入治療對生殖系統及生育功能的影響

目前，UAE介入治療較為常見的并發癥包括術后發熱、惡心、嘔吐、疼痛(以腰骶部和下腹部疼痛多見)等。急性肺栓塞是接受UAE治療患者罕見但致命的并發癥。Qiu 等[36]報道了1例CSP患者在UAE治療后的清宮手術中出現肺栓塞，考慮其原因可能為長時間按壓穿刺部位和UAE后肢體固定。除上述并發癥外，對于育齡期婦女，更需考慮UAE對子宮內膜、卵巢功能和生育功能的影響。

4.1 對子宮內膜的影響 UAE可能造成子宮內膜損傷。在卵巢功能正常的情況下，月經的減少甚至閉經能夠反映子宮內膜損傷的程度。Feng等[16]發現，在接受預防性UAE聯合MTX治療的25例患者中，沒有月經不調或嚴重不良反應的報道。Cao等[14]發現，大多數接受UAE治療并伴有刮宮術的CSP患者月經量減少。該研究探討了UAE聯合刮宮術治療101例CSP患者的月經恢復情況及其影響因素，結果發現58例患者的月經量有不同程度的下降，2例患者出現閉經。閉經2例患者的激素水平雖正常，但宮腔鏡檢查卻發現其子宮內膜變薄或沒有子宮內膜。因此，月經量減少可能與子宮內膜的損傷有關。

此外，UAE還可以導致宮腔粘連。UAE后缺血造成子宮內膜損傷。如果子宮內膜基底層受損，壞死區域的修復以纖維組織為主，形成宮腔粘連帶，進而相互融合形成粘連面。一旦出現這種子宮內膜損傷則是不可逆的，進而影響月經和生育。

4.2 對卵巢功能的影響 UAE是否會損傷卵巢功能是一個存在爭議的問題。通常認為，UAE術中放射線的放射劑量不足以對卵巢造成不可逆的損傷。朱志韜等[27]研究發現，UAE治療后所有患者的月經均未受到影響，故推測UAE不會影響患者的卵巢功能。但卵巢的血供和子宮動脈相通，因此在理論上栓塞材料可以進入卵巢循環，導致卵巢供血減少致使卵巢損傷。研究發現，UAE治療后出現0.1%的卵巢性閉經[37]。因此，在行UAE時應盡量避開卵巢支，避免對子宮動脈卵巢支內血管網造成影響。但相對于子宮內膜損傷來說，卵巢損傷易于避免且容易恢復。

卵巢損害很難被客觀的衡量和量化，尤其在天然卵巢衰退的背景下難以評估UAE是否影響卵巢功能。卵巢功能可通過檢測卵泡刺激素、黃體生成素和雌二醇進行評估。然而，這些激素水平只有在卵巢最終喪失功能時才變得異常。聶東云和陳素文[38]研究顯示，與術前相比，不同年齡患者的卵泡刺激素、黃體生成素和雌二醇水平比較差異均無統計學意義，提示UAE介入治療對CSP患者近遠期卵巢內分泌功能無明顯影響，且不同年齡間未見影響。抗苗勒管激素是一種較新的檢測方法，可對卵泡儲備進行替代評估，且在檢測潛在的卵巢損傷方面更為敏感[39]。但目前關于這方面的研究較少。

4.3 對生育功能的影響 UAE與其他治療相結合可以有效和安全地進行CSP管理，被視為保留子宮和未來生育能力的一種治療方案[31，40]。雖然保留生育功能是治療CSP的重要目標之一，但對于患者更重要的是下一次懷孕所需的時間或未來懷孕的風險，目前兩者尚未達成共識。UAE雖然使患者保留了生殖器官的完整，但并不代表能妊娠，而這一點是希望再次生育患者最關心的問題。由于UAE后子宮動脈中大部分血流被阻斷，進而繼發子宮和子宮內膜壞死，因此在UAE后維持未來妊娠的能力較小。迄今為止，尚未完成關于UAE后長期生育能力的大規模研究。因此建議，僅在出血量大或懷疑子宮血管分布高度異常的情況下，將UAE作為一線治療[41-42]。

Wang等[43]的研究顯示，對于選擇UAE聯合清宮術方案的患者，術后再次妊娠足月并安全分娩的概率更高，但該方案發生再次CSP的可能性也更大。Feng等[16]對UAE治療成功的CSP患者進行了1年的隨訪，結果顯示沒有患者宮內正常妊娠，且UAE治療的長期后果尚不清楚。Krissi等[44]研究發現，25例非輸卵管異位妊娠的女性在接受子宮動脈輸注MTX和子宮動脈栓塞并同時聯合MTX肌內注射治療后，12例女性表示試圖懷孕且距離治療超過1年，其中10例隨后懷孕。可見，子宮動脈MTX輸注和子宮動脈栓塞治療與全身性MTX結合對試圖懷孕女性的非輸卵管異位妊娠似乎是一種有效和安全的治療方法。

5 小 結

隨著介入技術的發展，UAE治療CSP的優勢逐漸凸顯，同時得到更多國內外婦產科醫師的認可。但其仍存在許多問題，且尚缺乏關于UAE介入治療CSP的統一標準。UAE的應用使CSP患者保留了子宮，但對生殖系統及生育能力的遠期影響尚缺乏多中心大樣本的隨訪病例對照研究，因此對于有生育要求的婦女要嚴格掌握應用UAE的指征。另外，UAE的技術和設備要求高，不易在基層醫院普及，因此要求基層婦產科醫師對有剖宮產史婦女的CSP要警惕，不能盲目處理，需轉診到有條件的醫院進行治療。未來，隨著介入器材的不斷進步，介入治療方法的不斷完善和規范，介入治療將在臨床治療CSP中發揮越來越重要的作用。