腺性分化對PT1期膀胱尿路上皮癌復發的影響

趙國斌 劉鑫 唐玉紅 凌海濱 馮超 李朝陽

1河北北方學院附屬第一醫院泌尿外科（河北張家口075000）；2河北北方學院檢驗學院（河北張家口075000）

膀胱癌是泌尿系最常見的惡性腫瘤，在全球每年新增的癌癥病例中，目前膀胱癌已上升至第六位。近年來，全球每年新診斷的膀胱癌患者約為380 000例，由于膀胱癌造成的死亡病例約有150 000例［1-2］。膀胱癌的早期診斷和治療對延長患者的生存時間有重要的意義［3］。

膀胱癌的病理分型有鱗癌、腺癌、尿路上皮癌等，其中膀胱尿路上皮癌（bladder urothelial carcinoma，BUC）是最常見的一種類型，約占膀胱癌的90%［4］。而在尿路上皮癌中還有一些不同于傳統類型的罕見病理型別，腺性分化型便是其中的一種［5］。腺性分化并不是通常意義中的膀胱癌腺癌，其病理特征也不同于普通的腺癌，腺性分化屬于一種組織學變異，病理特征是在腫瘤內有管狀或腸狀的腺樣空間，合并腺性分化的膀胱尿路上皮癌（urothelial carcinoma patients with glandular differentiation，UCGD）患者約占尿路上皮癌患者總數的6%［6］。

近年來，雖然關于膀胱尿路上皮癌組織學變異影響的研究越來越多，但目前仍然沒有明確的結論。為了探究腺性分化對BUC的影響，制定對患者更為有效的治療方案，本研究回顧性分析了近年河北北方學院附屬第一醫院泌尿外科收治的BUC合并腺性分化患者的臨床資料及病理結果，初步評估了腺性分化這一獨立因素對PT1 BUC患者預后的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象收集2005年8月至2017年12月河北北方學院附屬第一醫院泌尿外科所有BUC患者的基本信息，從中篩選出248例PT1期患者的臨床資料和病理資料進行回顧性分析。篩選原則包括：（1）所有患者均確診為BUC，且均行經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）作為初始手術方法；（2）所有患者術后對腫瘤組織進行病理學檢查后均確診為PT1分期；（3）所有患者術后均定期接受表阿霉素/羥基喜樹堿進行膀胱內化療并定期進行隨訪和膀胱鏡復查；（4）所有患者均排除既往尿路上皮癌病史及其他病理學形態變異；（5）所有患者腫瘤均無其他組織器官轉移；（6）無復發生存期從第一次手術時間開始計算到第一次臨床復發的時間。

病理學結果根據2009年國際抗癌聯盟確定的TNM分期系統進行分期，根據2004年世界衛生組織制定的非侵襲性尿路上皮瘤分級系統進行分級。

篩選后的患者根據是否合并腺性分化被分成兩組，其中82例合并腺性分化患者為UCGD組，沒有任何組織學變異的166例患者作為對照組。該研究經河北北方學院第一附屬醫院倫理委員會批準并獲得所有參與者知情同意。所有研究均在相關指南和管理規定下進行。

1.2病理結果分析所有術后患者膀胱尿路上皮癌組織常規取材、切片、石蠟包埋，HE染色后高倍鏡下觀察腫瘤組織形態。

根據2009年國際抗癌聯盟制定的TNM分期系統和2004年世界衛生組織制定的分級系統進行病理分期和分級。取每位患者所有病理組織切片中形態典型的切片3張，由兩位病理學專家分別重新審核病理結果鑒定報告并根據形態學觀察確定腺性分化。腺性分化患者腫瘤組織H&E染色結果見圖1。

1.3統計學方法數據用統計學軟件SPSS 22.0處理。用χ2檢驗評估UCGD組和對照組之間的關系，用Kaplan-Meier法計算無復發生存期（RFS），兩組之間的差異由對數秩檢驗處理。預測因素用單變量和多變量Cox回歸模型分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

圖1 PT1期膀胱尿路上皮癌合并腺性分化組織病理結果（HE，400×）Fig.1 Histopathological result of PT1 bladder urothelial carcinoma with glandular differentiation（HE，400×）

2 結果

2.1UCGD組與對照組患者一般資料兩組患者的一般資料見表1。年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤數量和淋巴血管侵犯（lymphovascular invasion，LVI）兩組之間差異均無統計學意義（P＞0.05）。但UCGD組（20.7%）淋巴血管侵犯比對照組（12.6%）更常見。術后UCGD組腫瘤復發率明顯高于對照組（67.1%vs.46.6%，P=0.005）。

表1 UCGD組及對照組患者的一般資料Tab.1 Clinical characteristics between UCGD and the control group 例（%）

2.2影響膀胱尿路上皮癌復發因素的Cox回歸分析所有患者術后均進行了定期復查和隨訪，UCGD組的平均隨訪時間為66.8（6～107）個月，對照組的平均隨訪時間為68.4（7～102）個月。

根據單變量分析的結果，最大腫瘤直徑（HR=1.502，95%CI：1.158 ～ 1.861，P=0.029），LVI（HR=1.226，95%CI：1.013～1.945，P=0.039）以及腺性分化（HR=1.787，95%CI：1.298～2.552，P=0.001）是與復發相關的預后因素；在多變量分析中，LVI（HR=1.356，95%CI：1.053 ～ 2.174，P=0.042）和（HR=1.871，95%CI：1.338～2.589，P＜0.001）對腫瘤的復發有明顯的影響。見表2。

表2 影響膀胱尿路上皮癌復發的單變量和多變量Cox回歸分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox regression analysis according to recurrence of UCB

2.3生存曲線對照組與UCGD組的無復發生存率分析結果見圖2，可見UCGD組患者的平均RFS持續時間明顯短于對照組患者。

圖2 UCGD組與對照組的生存曲線Fig.2 Survival curve of UCGD and the control group

3 討論

BUC具有多向分化能力，可以表現出不同的組織學分化能力，2004年WHO關于泌尿系統腫瘤的分類中，浸潤性BUC的組織學變異類型共有13種，不同的組織學變異類型其治療方案及預后均與典型的尿路上皮癌有較大差異［7-8］。因此，明確這些變異類型對于外科醫師制定合理的治療方案有重要的意義。

在BUC的13種變異類型中，腺性分化型是第二種最常見的類型，約占BUC的6%，通常情況下，合并腺性分化的BUC不會進展為腺癌。KIM等［9］分析了接受了根治性膀胱切除術患者的病例，結果顯示伴有腺性分化的患者與單純BUC患者的十年生存率差異沒有統計學意義，但是伴有腺性分化的患者比單純BUC患者更容易進展為PT3-T4腫瘤。合并腺性分化的BUC患者往往病理級別更高，進展更快，可能是因為其具有更強的侵襲性。因此，為了更好地研究和探討腺性分化對腫瘤復發的影響，本研究只選取了高分化的BUC患者，以盡量消除腫瘤分級對研究結果的影響。LEE等［10］報道了鱗狀分化和腺性分化對BUC的影響，發現在多變量分析中，組織學變異是一個獨立的預測因子。SHANKS等［11］也發現具有多種組織學變異的BUC可能會具有更高的淋巴轉移率。目前，在PT1膀胱癌患者中，關于腺性分化對腫瘤復發的影響尚未報道。本研究結果表明，合并腺性分化的BUC患者復發率可能會更高。

TANG等［12］發現有鱗狀分化和/或腺性分化的患者腫瘤的侵襲性生物學特征更為明顯，并且術后恢復效果相對較差。其他研究也發現腺性分化可能與BUC的復發有關。本研究表明，無論是在單變量分析中（HR=1.787，95%CI：1.298～2.552，P=0.001）還是在多變量分析中（HR=1.871，95%CI：1.338～2.589，P＜0.001），腺性分化均是與無復發生存率相關的獨立因素。在單變量分析中，淋巴血管侵犯、腫瘤大小等也與疾病的復發有關。

綜上所述，腺性分化可能使PT1 BUC患者的復發風險性增加。因此，對于合并腺性分化的患者應該引起重視，定期隨訪和復查，必要時進行根治性膀胱切除術。由于這類合并腺性分化的尿路上皮癌病例相對較少，并且本文的數據均來源于回顧性分析，患者的選擇和治療存在著固有偏差，所以本研究還存在著一定的局限性，要想更好的評估腺性分化對BUC患者的影響和具體的作用機制，還需進一步研究更大量的臨床及病理資料。