益腎固發方聯合小劑量激素治療系統性紅斑狼瘡脫發的臨床研究

郭文杰， 潘東梅， 魏賑權， 王強， 劉小寶， 林昌松

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院風濕病科，廣東廣州 510405）

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種可累及全身多個系統的慢性彌漫性自身免疫性結締組織病，脫發是SLE患者常見的臨床表現，給患者帶來了極大的精神痛苦，許多患者不得不戴上假發套，心理上極為自卑。國內外文獻報道，狼瘡脫發的發病率約為5.0%～82.5%[1，2]，且主要是非瘢痕性脫發[3，4]。在治療上，西醫主要以治療原發病為主，如非甾體類抗炎藥、激素及慢作用類抗風濕藥等[5]，也可配合米諾地爾外涂。但西藥均存在不同程度的副作用，如米諾地爾會導致多毛癥[6]，羥氯喹有一定的血液系統損害等。而中醫藥在治療狼瘡脫發方面有一定的獨特優勢，研究[7]證明，在使用西藥控制病情的基礎上，配合中醫藥治療，有助于提高療效和減輕藥物的毒副作用。益腎固發方為林昌松教授治療狼瘡脫發的經驗方，臨床上用于治療中醫辨證屬腎虛瘀毒證的狼瘡脫發患者，臨床療效顯著。本研究擬通過臨床隨機平行對照試驗方法，進一步觀察益腎固發方治療狼瘡脫發的臨床療效和安全性?，F將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2017年11月至2018年4月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院風濕病科門診及病房就診的59例狼瘡脫發患者為研究對象。采用隨機數字表將患者隨機分為對照組29例和試驗組30例。本研究獲得廣州中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會批準，并且所有患者均簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 西醫診斷標準：參照2009年系統性紅斑狼瘡國際協作組（SLICC）在美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）的診斷分類標準基礎上修訂的關于SLE的診斷分類標準進行確診。中醫辨證分型標準：參照鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]中關于腎虛瘀毒證的證型診斷要點：腰膝酸軟，四肢關節腫痛，活動功能受限，伴晨僵，眩暈耳鳴，脫發，口腔潰瘍，肌肉瘦削，怕風怕冷，口干，失眠多夢，舌紅或暗紅，苔少或有剝脫，脈沉細或細數或澀。

1.2.2 納入標準 ①符合上述SLE的診斷和分類標準；②年齡在18～65歲之間；③系統性紅斑狼瘡疾病活動指數（SLEDAI）≤14分（參照ACR提出的相關標準[9]）；④近6個月脫發明顯，拉毛試驗陽性；⑤中醫辨證分型屬腎虛瘀毒者；⑥自愿參加本研究并簽署相關知情同意書的患者。

1.2.3 排除標準 ①重度活動性SLE（SLEDAI＞14分）合并腸梗阻的患者；②伴有其他結締組織疾病、藥物性狼瘡癥候群、結核病和慢性活動性肝炎等疾病的患者；③合并有心血管、肝腎和造血系統等嚴重原發性疾病及精神疾病患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤過敏體質或對本研究所用藥物過敏者；⑥使用環磷酰胺、來氟米特等導致嚴重脫發的患者；⑦先天性禿發（指因遺傳因素完全或部分無發或毛發發育不良且稀少）患者；⑧后天性脫發，如：內分泌功能異常、嚴重急性傳染病、慢性疾患（如結核、肝硬化）、皮膚?。ㄈ缑范?、麻風）以及外傷引起的脫發患者；⑨其他疾病、藥物及理化因素引起的脫發患者。

1.2.4 脫落（剔除）標準 ①依從性差，未按規定方法服藥者；②治療中途自行停止治療或因發生其他嚴重不良反應及特殊生理變化而不能繼續接受治療者；③治療過程中發生意外情況而不能堅持治療者；④資料不全而影響療效或安全性判斷者；⑤各種原因導致的失訪者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予口服醋酸潑尼松片治療。用法：醋酸潑尼松片（上海信誼藥廠有限公司生產，批準文號：國藥準字H33021207），口服，每次10 mg，每天1次。

1.3.2 試驗組 在對照組的基礎上給予益腎固發方治療。益腎固發方的藥物組成：熟地黃15 g，鹽菟絲子20 g，酒萸肉10 g，酒黃精15 g，制何首烏15 g，淡附片10 g（先煎），山藥15 g，茯苓20 g，醋鱉甲30 g（先煎），生地黃15 g，干益母草30 g，牡丹皮10 g，澤瀉15 g。以上中藥材均購自廣州中醫藥大學第一附屬醫院中藥房。每日1劑，水煎2次（其中淡附片、醋鱉甲先煎1 h），每次煎取約200 mL，合并藥液后分早晚2次飯后溫服。

1.3.3 療程及注意事項 2組患者均以治療3個月為1個療程，治療1個療程后隨訪。治療期間囑患者避風寒，暢情志，慎起居，調飲食和適當功能鍛煉。

1.4 觀察指標 （1）觀察2組患者治療前后毛發密度、毛發顏色及毛發光澤度，并分別對其進行評分。①毛發的密度（n/cm2）：制做一個邊長為1 cm的正方形，并挖成空洞；以兩耳連線中點百會穴為中心，選取1 cm2的面積，計數治療前和治療后正方形內毛發數目。毛發密度評分：毛發數量增加不明顯者評4分，明顯增加者評2分，基本同健側者評0分。②毛發的顏色：分為黑色、黑黃色+（介于黑色與黃色之間，以黑色為主，但肉眼觀察不是純黑色，而且發黃的頭發主要以發尾為主）、黑黃色++（毛發顏色以黑色為主，但發黃較黑黃色嚴重，而且頭發面積50%以上稍發黃）3個級別。毛發顏色評分：黑黃色++評4分，黑黃色+評2分，黑色評0分。③毛發的光澤：分為0（光澤差、干枯、開叉、斷裂、易起靜電）、+（光澤中等、介于光澤佳和光澤差之間）、++（光澤佳、毛發柔順亮澤）。毛發光澤評分：光澤為0評4分，光澤為+評2分，光澤為++評0分。（2）觀察2組患者治療前后SLEDAI評分、補體C3、C4水平及血沉（ESR）、C反應蛋白（CRP）水平的變化情況。（3）觀察2組患者的臨床療效和不良反應情況。其中不良反應評價根據患者的不適感是否影響日常生活及對日常生活影響的程度分為3級：①有不適感，但不影響正常的日常活動者為輕度；②不適感足以影響正常的日常生活者為中度；③不能工作或不能進行正常的日常生活者為重度。

1.5 療效評價標準 目前對于脫發尚無公認的、量化的、統一的療效評定標準，本研究的療效評定標準主要參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]中斑禿癥的療效判定記分法制定。脫發指數=毛發密度評分+毛發顏色評分+毛發光澤評分。減分率=治療前后脫發指數差/治療前脫發指數×100%。最終綜合療效依據減分率分為4級：①減分率為90%～100%（含90%），判定為臨床治愈；②減分率為60%～90%（含60%），判定為顯效；③減分率為30%～60%（含30%），判定為有效；④減分率＜30%，判定為無效?？傆行剩剑ㄅR床治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.6 統計方法 采用SPSS 18.0統計軟件進行數據的統計學處理。計量資料用均數±標準差（±s）表示，當資料符合正態分布且方差齊時，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；當資料不符合正態分布時，采用配對樣本Wilcoxon秩和檢驗。計數資料用率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確法；等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者脫落失訪情況 研究過程中，試驗組1例脫落，1例失訪，對照組2例脫落，無失訪病例，最終55例患者（對照組27例、試驗組28例）完成了1個療程的評估。

2.2 2組患者的基線資料比較 試驗組28例患者中，男3例，女25例；平均年齡（31±7.12）歲；平均病程（4.91±2.55）年。對照組27例患者中，男2例，女25例；平均年齡（34±6.94）歲；平均病程（6.01±1.83）年。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.3 2組患者臨床療效比較 表1結果顯示：治療3個月后，試驗組的總有效率為89.3%，對照組為59.3%，組間比較（秩和檢驗），試驗組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者臨床療效比較Table 1 Comparison of the clinical efficacy in the two groups n（p/%）

2.4 2組患者治療前后毛發情況比較 表2～4結果顯示：治療前，2組患者的毛發數量、毛發顏色和毛發光澤比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組患者的毛發數量、毛發顏色和毛發光澤均較治療前明顯改善（P＜0.05），而對照組患者僅毛發光澤較治療前明顯改善（P＜0.05），毛發數量和毛發顏色雖較治療前有所改善，但差異無統計學意義（P＞0.05）；組間比較，試驗組在改善患者的毛發數量、毛發顏色和毛發光澤方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后毛發數量比較Table 2 Comparison of the hair amount in the two groups before and after treatment （±s，n）

表2 2組患者治療前后毛發數量比較Table 2 Comparison of the hair amount in the two groups before and after treatment （±s，n）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

毛發數170.23±46.42 176.36±43.52 167.65±48.01 186.34± 66.46①②N組別對照組試驗組時間治療前治療后治療前治療后29 27 30 28

表3 2組患者治療前后毛發顏色比較Table 3 Comparison of the hair color in the two groups before and after treatment n（p/%）

表4 2組患者治療前后毛發光澤比較Table 4 Comparison of the hair luster in the two groups before and after treatment n（p/%）

2.5 2組患者治療前后SLEDAI評分、炎癥指標及免疫學指標比較 表5結果顯示：治療前，2組患者的SLEDAI評分、補體C3、C4和ESR、CRP水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的SLEDAI評分、補體C3、C4和ESR、CRP水平均較治療前明顯改善（P＜0.05），但治療后組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表5 2組患者治療前后SLEDAI評分、炎癥指標及免疫學指標比較Table 5 Comparison of SLEDAI scores，inflammatory indicators and immune parameters in the two groups before and after treatment （±s）

表5 2組患者治療前后SLEDAI評分、炎癥指標及免疫學指標比較Table 5 Comparison of SLEDAI scores，inflammatory indicators and immune parameters in the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較

組別對照組N試驗組C4[ρ/（g·L-1）]0.1±0.05 0.2±0.04①0.1±0.03 0.2±0.07①時間治療前治療后治療前治療后29 27 30 28 SLEDAI（s/分）9.9±4.2 7.9±3.2①10.2±4.2 7.2±1.7①CRP[ρ/（mg·L-1）]21.2±4.8 14.1±4.7①20.2±4.2 13.1±3.2①ESR[c/（mmol·L-1）]33.8±11.4 18.5±5.7①35.1±10.5 18.3±4.9①C3[ρ/（g·L-1）]0.6±0.2 0.7±0.1①0.6±0.3 0.8±0.2①

2.6 2組患者不良反應情況比較 對照組和試驗組分別有3例和4例患者出現輕度的胃腸道不適，采取對癥處理后均轉為正常。對照組和試驗組不良反應發生率分別為10.34%、13.33%，組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

系統性紅斑狼瘡（SLE）為一類免疫系統疾病，現代醫學認為，SLE的發生與免疫、遺傳、環境、藥物、感染、性激素及情緒因素相關，其具體病因及病理機制尚不清楚[10-12]。狼瘡脫發與SLE的疾病活動有關，是病情加重的非特異性表現之一，目前西醫對于狼瘡脫發的病理機制還不十分明確，其發生的原因可能是由于局部頭皮的血流動力學改變、血管炎癥及血液中炎癥因子水平升高，促使毛囊加速進入休止期，從而導致毛發脫落。此外，SLE患者的脫發也可見于藥物的副作用，如皮質激素引起的男性樣脫發、免疫抑制劑引起的彌漫性脫發等。對于狼瘡脫發的治療，西醫主要以治療原發病為主，但西藥均存在不同程度的副作用。中醫在治療狼瘡脫發上可以結合不同患者的情況進行具體辨證施治，實現個體化治療，同時又可以進行整體調理，兼顧患者的全身狀況。因此，在使用西藥控制病情的基礎上，配合中醫中藥的治療，有助于提高治療效果和減輕藥物副作用。

中醫古代沒有狼瘡脫發的病名，但不少中醫文獻可見類似的癥狀記載，如隋朝《諸病源候論》有“須發脫落”、“鬼舔頭”樣的記載。中醫對于脫發的病機，不同醫家存有不同意見，歸納起來主要有虛實兩方面，虛者如腎陰不足、腎精虧損、氣血虧虛、脾虛濕盛、肺燥津虧等，實者有血熱生風、濕熱蘊結、瘀血阻滯、肝氣郁滯等[13-20]。導師林昌松教授認為，狼瘡脫發與一般脫發在辨證方面有類似之處，其常見證型以腎虛瘀毒證為主，久病耗傷正氣，導致腎陰腎精虧虛，陰損及陽，陰陽兩虛，繼而因虛致實，血運不暢，最終毛發失于濡養而出現脫發。林昌松教授長期從事各類風濕免疫病的診治工作，臨床療效顯著。益腎固發方為林昌松教授治療狼瘡脫發的經驗方，方中熟地黃、酒萸肉、菟絲子、黃精補腎填精，制何首烏補肝腎、益精血、烏須發、強筋骨，醋鱉甲、生地黃養陰清熱，牡丹皮、益母草活血化瘀兼清熱解毒，山藥、茯苓健脾益氣，澤瀉祛濕瀉濁，以防諸藥滋膩礙胃，附子補火助陽以鼓舞正氣，諸藥相合，共奏益腎固發、活血化瘀、清熱解毒之功效。

本研究結果表明，益腎固發方聯合小劑量激素治療狼瘡脫發的療效較單純使用激素為優，但益腎固發方對SLE的病情無明顯改善作用；在安全性方面，2組均有部分患者出現輕度胃腸道反應，經對癥處理后均轉為正常。表明益腎固發方可有效提高狼瘡脫發的治療效果，且安全性高，值得在臨床上推廣使用。