寒喘祖帕顆粒聯合孟魯司特鈉治療小兒咳嗽變異性哮喘的臨床研究

梁健鋒， 金明慧， 梁景星

（廣東省人民醫院南海醫院，廣東佛山 528251）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是小兒慢性咳嗽的常見原因之一，約占兒童慢性孤立性咳嗽的17.0%～40.1%，若對CVA不進行早期適當干預，約1/3的患兒可演變為典型哮喘[1]。西醫治療CVA多予抗炎、抗感染、解痙、化痰止咳等，然而，盡管采取規范化的干預措施，仍有部分患兒轉變為典型哮喘[2]。越來越多的研究[1-4]證實，中西醫結合治療CVA不僅遠期療效好，而且還具有不良反應小、復發率低的優點。

CVA屬中醫學“風咳”、“哮咳”等范疇，病理因素在于風、痰、瘀、郁、虛，相互影響，引動伏痰，瘀阻肺絡，日久而致肺脾腎不足，病情纏綿難愈，其中風寒襲肺是常見證型之一，該證型的基本病理特點為風寒襲肺、肺氣上逆、氣道攣急，故以疏風散寒、解痙止咳法治之[5]。寒喘祖帕顆粒為中藥復方制劑，具有溫肺止咳、鎮咳化痰之功，臨床常用于治療急性感冒、風寒襲肺所致咳嗽和異常黏液質性哮喘等病證。既往有研究[6]報道了寒喘祖帕顆粒聯合茶堿緩釋片治療CVA，可有效改善癥狀，提高臨床療效，且不良反應較少。本研究進一步觀察了寒喘祖帕顆粒聯合孟魯司特鈉治療小兒CVA的療效，并探討該療法的可能作用機制。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2016年8月～2018年8月在廣東省人民醫院南海醫院就診的250例CVA患兒為研究對象。采用隨機數字表法將患兒隨機分為觀察組和對照組，每組各125例。

1.2 診斷標準 CVA診斷參照中華醫學會兒科學分會呼吸學組制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[7]中的診斷標準。風寒襲肺證診斷參照《中醫兒科臨床診療指南·小兒咳嗽變異性哮喘（制訂）》[8]中的辨證標準，證見：咳嗽，呈陣發性嗆咳，少痰或無痰，以夜間、晨起明顯，咽癢，舌淡紅、苔薄白，脈浮緊，指紋紅。

1.3 納入標準 ①符合上述CVA診斷標準，且中醫辨證為風寒襲肺證的患兒；②3歲≤年齡≤14歲；③近半個月內未采取支氣管擴張劑等治療，或入組前1周停用其他藥物治療的患兒；④首次確診為CVA的患兒；⑤家長或監護人同意參加本研究并簽署知情同意書的患兒。

1.4 排除標準 ①過敏體質或對本研究藥物過敏的患兒；②患有先天性疾病或精神性疾病的患兒；③伴有心、肝、腎、血液系統等疾病的患兒；④伴有感染性疾病（如腹瀉、發熱）、結核病和營養不良的患兒；⑤合并支氣管炎、感染后咳嗽、過敏性咳嗽等所引起的慢性咳嗽患兒。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎治療 根據患兒病情給予控制感染、吸氧、化痰止咳以及營養支持等對癥治療。

1.5.2 對照組 給予孟魯司特鈉咀嚼片治療。用法：孟魯司特鈉咀嚼片（魯南貝特制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20083330），口服，其中大于6歲患兒每次5 mg，小于6歲患兒每次4 mg，每日1次，均于夜間睡前服用，連續治療4周后評定療效。

1.5.3 觀察組 在對照組基礎上給予寒喘祖帕顆粒治療。用法：寒喘祖帕顆粒（新疆銀朵蘭維藥股份有限公司生產，批準文號：國藥準字Z20063506），口服，每次6 g，每日2次，連續治療4周后評定療效。

1.6 觀察指標 ①2組患兒治療前后咳嗽癥狀評分：參見《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》[9]評定。其中日間咳嗽癥狀評分：無咳嗽（0分）、偶有短暫咳嗽（1分）、頻繁咳嗽且輕度影響日常活動（2分）、頻繁咳嗽且嚴重影響日常活動（3分）。夜間咳嗽癥狀評分：無咳嗽（0分）、入睡時短暫咳嗽或偶有咳嗽（1分）、因咳嗽輕度影響夜間睡眠（2分）、因咳嗽嚴重影響夜間睡眠（3分）。②2組患兒治療前后風寒襲肺證證候評分：參見《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]評定治療前后患兒的咳嗽、咽癢、咯痰，按證候分級評分為無（0分）、輕度（1分）、中度（2分）、重度（3分）。③2組患兒血清巨噬細胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）和P物質（SP）水平檢測：在治療前及治療4周后清晨患者空腹下抽取靜脈血3 mL左右，置于普通試管，3 000 r/min離心10 min，提取血清存于-70℃待集中測定；采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定，嚴格按照試劑盒說明書步驟進行。

1.7 療效評價標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]評定2組患兒的臨床療效。采用尼莫地平法計算：風寒襲肺證的證候減分率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。痊愈：咳嗽等癥狀完全或基本消失，風寒襲肺證證候減分率下降≥95%。顯效：咳嗽等癥狀明顯改善，70%≤風寒襲肺證證候減分率下降＜95%。好轉：咳嗽等癥狀減輕，風寒襲肺證證候減分率下降＜70%。無效：咳嗽無好轉甚或加重，風寒襲肺證證候減分率下降＜30%。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+好轉例數）/總例數×100%。

1.8 統計方法 采用SPSS 18.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數資料用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患兒基線資料比較 觀察組125例患兒中，男性72例，女性53例；年齡3～12歲，平均（8.17±0.93）歲；病程5～15周，平均（9.51±1.06）周。對照組125例患兒中，男性69例，女56例；年齡3～11歲，平均（8.11±0.90）歲；病程5～17周，平均（9.63±1.09）周。2組患兒的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患兒治療前后咳嗽癥狀評分比較 表1結果顯示：治療前，2組患兒日間和夜間咳嗽癥狀評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療4周后，2組患兒日間和夜間咳嗽癥狀評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組對日間和夜間咳嗽癥狀評分的降低作用均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表1 2組患兒治療前后咳嗽癥狀評分比較Table 1 Comparison of the scores of daytime and night cough in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表1 2組患兒治療前后咳嗽癥狀評分比較Table 1 Comparison of the scores of daytime and night cough in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.01，與本組治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

夜間咳嗽癥狀評分2.28±0.29 0.72±0.08①2.30±0.27 0.35±0.04①②組別對照組N觀察組125 125 125 125時間治療前治療后治療前治療后日間咳嗽癥狀評分2.09±0.24 0.59±0.06①2.12±0.25 0.30±0.04①②

2.3 2組患兒治療前后風寒襲肺證證候評分比較 表2結果顯示：治療前，2組患兒的風寒襲肺證證候（咳嗽、咽癢、咯痰）評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療4周后，2組患兒的風寒襲肺證證候評分均較治療前明顯減少（P＜0.01），且觀察組對風寒襲肺證證候評分的降低作用均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組患兒治療前后風寒襲肺證證候評分比較Table 2 Comparison of the scores of the symptoms of wind-cold attacking lung syndrome in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2組患兒治療前后風寒襲肺證證候評分比較Table 2 Comparison of the scores of the symptoms of wind-cold attacking lung syndrome in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.01，與本組治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

咯痰2.70±0.33 1.06±0.12①2.72±0.31 0.54± 0.08①②組別對照組N觀察組125 125 125 125時間治療前治療后治療前治療后咳嗽2.67±0.30 1.03±0.11①2.71±0.31 0.52± 0.06①②咽癢2.60±0.29 0.98±0.11①2.57±0.28 0.50± 0.07①②

2.4 2組患兒臨床療效比較 表3結果顯示：治療4周后，觀察組的總有效率為94.40%，明顯高于對照組的86.40%，組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組患兒臨床療效比較Table 3 Comparison of the clinical efficacy in the two groups n（p/%）

2.5 2組患兒治療前后血清MIP-1α和SP水平比較 表4結果顯示：治療前，2組患兒血清MIP-1α和SP水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療4周后，2組患兒血清MIP-1α和SP水平均較治療前明顯下降（P＜0.01），且觀察組對血清MIP-1α和SP水平的降低作用均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組患兒治療前后血清MIP-1α和SP水平比較Table 4 Comparison of the serum levels of MIP-1α and SP in the two groups before and after treatment[±s，ρ/（ng·L-1）]

表4 2組患兒治療前后血清MIP-1α和SP水平比較Table 4 Comparison of the serum levels of MIP-1α and SP in the two groups before and after treatment[±s，ρ/（ng·L-1）]

①P＜0.01，與本組治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

SP 1.26±0.16 0.81±0.10①1.29±0.15 0.57± 0.07①②組別對照組N觀察組125 125 125 125時間治療前治療后治療前治療后MIP-1α 34.78±3.88 28.12±3.31①34.94±3.96 23.09± 2.67①②

3 討論

咳嗽變異性哮喘（CVA）的發病與遺傳、免疫、變態反應、環境以及神經免疫等有關，是一種氣道慢性炎癥、高反應性及重構之病癥[11]。有研究[12，13]表明，白三烯為支氣管哮喘的氣道炎癥形成及其病情發展的主要促成介質之一，其對支氣管平滑肌的收縮作用比組胺強1 000多倍，且可促進黏液糖蛋白分泌以及與其他炎癥介質相互影響，使支氣管阻塞加重，從而加劇哮喘。孟魯司特鈉是選擇性白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制半胱氨酰白三烯受體，對氣道平滑肌中的白三烯活性發揮了抑制作用，進而防止支氣管痙攣及哮喘發生[14]。在本研究中，我們在常規對癥治療基礎上給予孟魯司特干預，結果顯示在改善患兒臨床癥狀和提高臨床療效上取得了積極的效果。

中醫學認為，CVA的病位在肺，肺為華蓋，司呼吸，外合皮毛，由于小兒形氣未充，衛外功能較弱，易感受六淫等邪，外邪入侵常先傷肺，風為百病之長，風邪常從口鼻而入，常兼夾他邪為病，形成風熱、風寒、風濕等證，其中風寒襲肺證的基本病機為外感風寒，內伏痰濕。風寒之邪外束肌表，內襲于肺，痰濕之邪內蘊于肺，肺失宣降，加之患兒多素有停飲留伏于肺，風寒之氣常常引動肺內伏飲，風動氣急，飲寒迫肺，致肺失宣降、肺氣上逆、氣道攣急，從而出現咳嗽、咳痰、喘息以及胸悶等病癥[15]。故治療本病當以疏風散寒、解痙止咳為大法。

寒喘祖帕顆粒是維藥寒喘祖帕散加減而成，組成藥物為小茴香、芹菜子、神香草、玫瑰花、蕓香草、蕁麻子、鐵線蕨、葫蘆巴、甘草等，其中小茴香性溫、辛，入胃及肝腎經，可溫陽散寒、理氣和中；芹菜籽健脾補氣、利尿驅寒、通經燥濕；蕓香草性溫，歸膀胱、肺經，可解表滲濕、止咳平喘；玫瑰花性微溫，可平喘止咳、通便順氣；鐵線蕨行氣活血；神香草化痰止咳；蕁麻子、胡蘆巴可消除寒氣；甘草調和諸藥；諸藥合用，共奏解表散寒、化痰止咳、溫肺化痰之功效。研究顯示，寒喘祖帕顆粒可有效縮短喘憋性肺炎患兒的咳嗽、喘憋以及肺部啰音緩解時間，改善氧合指數、二氧化碳分壓[16]。本研究結果顯示，治療4周后，觀察組患兒的總有效率為94.40%，明顯高于對照組的86.40%，組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；且觀察組的日間和夜間咳嗽癥狀評分及風寒襲肺證證候（咳嗽、咽癢、咯痰）評分均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01），提示了寒喘祖帕顆粒聯合孟魯司特鈉治療小兒CVA能夠提高療效，改善癥狀。

MIP-1α主要由單核細胞、巨噬細胞、肺泡上皮細胞等合成分泌的β趨化因子，能促進嗜酸性粒細胞、肥大細胞等向氣道平滑肌趨化運動，激活氣道內的炎癥反應，并可趨化T淋巴細胞、肥大細胞等浸潤，參與氣道炎癥過程[17]。SP是一種廣泛分布于細神經纖維內的神經肽，通過激活肥大細胞、中性粒細胞等的作用促進支氣管收縮、分泌黏液，使氣道變狹窄以及氣道炎癥反應、高反應性加重[18]。在本研究中，治療4周后，與對照組比較，觀察組患兒血清MIP-1α和SP水平明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.01），提示了寒喘祖帕顆粒聯合孟魯司特鈉治療小兒CVA，能有效降低MIP-1α和SP的分泌，改善氣道炎癥反應，從而有利于CVA患兒臨床癥狀的控制。

綜上所述，寒喘祖帕顆粒聯合孟魯司特鈉治療小兒CVA風寒襲肺證療效顯著，其機制可能與下調MIP-1α和SP水平有關。本研究不足在于缺少對患兒的隨訪觀察，因此，本治療方案的遠期療效有待進一步深入探討。