甘肅地區2型糖尿病患者骨密度變化及影響因素

唐淑堯 傅松波* 湯旭磊 劉靖芳 馬麗華 孫蔚明 牛瀅 井高靜 趙楠 牛強龍 沈自雄陶慧欣 張嵴明 滕衛平 單忠艷

1. 蘭州大學第一醫院內分泌科，甘肅 蘭州 730000 2. 中國醫科大學附屬第一醫院內分泌科，遼寧 沈陽 101100

隨著糖尿病患病率升高，糖尿病合并骨質疏松癥逐漸引起臨床上的重視。1型糖尿病引起骨密度(bone mineral density, BMD)下降并導致骨質疏松的結論已經較為確定[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)與骨密度之間的關系目前仍然沒有統一的認識，在研究結果中有升高、減低，也有變化不明顯。Abdulameer等[2]的研究中對47篇有關T2DM和BMD相關性的文獻進行了分析，其中26篇認為BMD是增加的，13篇是降低的，另外有8篇顯示正常或與對照組無明顯變化。本研究采用雙能X 線骨密度儀對206例T2DM患者和2433例無糖尿病調查對象的骨密度進行測定，并對T2DM患者年齡、體質量指數、血壓、膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血尿酸、糖化血紅蛋白、維生素D、血鈣、血磷與骨密度關系進行相關性分析， 探討T2DM患者骨密度的影響因素。

1 材料和方法

1.1研究對象及篩選標準

運用多階段分層整群隨機抽樣的方法在甘肅地區隨機選擇和建立城市和農村流調現場。調查隊列為2016年1至6月甘肅地區城市和農村調查現場2639人。其中男性1349例，女性1290例(閉經389例，未閉經901例)年齡18～87歲，平均(42.5±15.1)歲。調查對象為在流調現場居住5年以上的年滿18周歲的漢族居民。調查現場內現患或曾患各類疾病者均可以入選，需要詳細記載目前的服藥及治療情況，但要排除已明確能引起骨質疏松的疾病，要排除已懷孕婦女。根據血糖水平以及有無糖尿病史，將調查對象分為糖尿病組和對照組：糖尿病組206例，年齡20～86歲，平均年齡(59. 9±12.8) 歲，其中男性114例，女性92例；對照組2433例，年齡18～87歲，平均年齡(41.1±14.23)歲，其中男性1235例，女性1198例。

1.2 方法

1.2.1臨床資料收集：詳細記錄年齡、病程、身高、體重、體質量指數、絕經年限等一般情況。

1.2.2生化指標檢測

空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、葡萄糖耐量試驗服糖后2 h 血糖(OGTT-2 h)：血糖通過邁瑞公司的試劑盒和生化檢測儀(BS-180)運用葡萄糖氧化酶法測定。已經診斷糖尿病患者僅測空腹血糖，不做OGTT。

糖化血紅蛋白(HbA1c)：HbA1c 采用BioRad試劑進行檢測，所有標本測定HbA1c，包括已經診斷糖尿病者。

血脂(三酰甘油total triglyceride，TG、總膽固醇total cholesterol，TC、高密度脂蛋白膽固醇high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇 low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血尿酸：血脂、血尿酸通過邁瑞公司的試劑盒和生化檢測儀(BS-180)進行測定。

血鈣、血磷：血鈣、血磷通過邁瑞公司的試劑盒和生化檢測儀(BS-180)進行測定。鈣：采用CPC 法；磷：采用無機紫外線法。

血清維生素D(Vit D)測定：羅氏Co-bas6000全自動電化學發光免疫分析儀和檢測試劑，采用電化學發光法測定。

1.2.3血壓測量

受試者取坐位，統一測量右上肢血壓。每人測量兩次，每次間隔3～5 min。受試者測血壓前需安靜休息10 min，避免用力，精神放松。受檢前要排空膀胱，前15 min應停止吸煙，測血壓前避免飲用茶及咖啡類飲料。

1.2.4骨密度測定

采用雙能X 線骨密度儀(DMS LEXXOS) 及骨密度測定軟件對被檢者進行右足部和左腕部進行骨密度測量。正常BMD 由骨密度儀儲存數據庫提供的亞洲人數據確定。

1.2.5診斷標準

骨質疏松評判標準：根據國際臨床骨密度學會共識文件(2005年版)，以同性別同部位峰值BMD為基準，正常值為骨峰值的± 1個標準差(即T-scored≥-1SD)，骨量減少為低于骨峰值的1 ～2. 5 個標準差(即-1SD

2型糖尿病診斷：1999 年世界衛生組織(WHO)制定的糖尿病診斷及分型標準確診為T2DM標準[3]：空腹血糖(FBG) ≥7. 0 mmol /L和(或)OGTT-2 h≥11. 1 mmol /L 者即可確診。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 兩組受試者一般情況及生化檢測指標比較

糖尿病組在年齡(范圍20～86周歲)、收縮壓、舒張壓、三酰甘油、膽固醇、高密度脂蛋白、糖化血紅蛋白明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；在身高、低密度脂蛋白明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；在體重、體質量指數、血尿酸、維生素D、血鈣、血磷差異沒有統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組受試者一般情況及生化指標Table 1 General status and biochemical indexes in the two groups

2.2 兩組受試者骨密度值對比

糖尿病組左前臂與右足跟的骨密度測量值均顯著低于對照組，差異均有統計學意義(均P<0. 05)。其中男性與女性的左前臂的骨密度測量值糖尿病組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0. 05)；男性右足跟的骨密度測量值糖尿病組低于對照組，但差異沒有統計學意義(P> 0. 05)；女性的右足跟的骨密度測量值糖尿病組顯著低于對照組，差異有統計學意義(均P<0. 05)。見表2。

表2 兩組骨密度值的比較Table 2 Comparison of bone mineral density values between the two groups(g/cm2,

2.3 兩組骨質疏松患病率對比

糖尿病組左前臂骨質疏松發生率為40.29%，骨量減少的發生率為38.35%；右足跟骨質疏松發生率為35.92%，骨量減少的發生率為29.61%。對照組左前臂骨質疏松發生率為18.66%，骨量減少的發生率為45.38%；右足跟骨質疏松發生率為21.74%，骨量減少的發生率為37.07%。糖尿病組與對照組左前臂和右足跟骨質疏松發生率的比較差異均有統計學意義(P<0. 05)。而骨量減少的發生率沒有統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組骨質疏松、骨量減少發生率比較Table 3 Comparison of the incidence of osteoporosis and osteopenia between the two groups

男性糖尿病組左前臂骨質疏松發生率為41.23%，骨量減少的發生率為31.58%；右足跟骨質疏松發生率為27.19%，骨量減少的發生率為26.32%。男性對照組中骨質疏松發生率為22.02%，骨量減少的發生率為49.64%；右足跟骨質疏松發生率為23.72%，骨量減少的發生率為34.74%。男性糖尿病組與男性對照組左前臂骨質疏松發生率的比較差異有統計學意義(P<0. 05)，而左前臂骨量減少、右足跟骨質疏松及骨量減少發生率的比較均沒有統計學意義(P>0.05)。見表3。

女性糖尿病組左前臂的骨質疏松發生率51.09%，骨量減少的發生率為34.78%，右足跟骨質疏松發生率為33.70%，骨量減少的發生率為46.74%。女性對照組左前臂骨質疏松發生率15.19%，骨量減少的發生率為40.98%；右足跟骨質疏松發生率為19.70%，骨量減少的發生率為39.48%。女性糖尿病組左前臂和右足跟骨質疏松及右足跟骨量減少發生率明顯高于女性對照組，差異具有統計學意義(P<0．05)，而左前臂骨量減少的發生率明顯低于對照組，差異具有統計學意義(P<0．05)，骨質疏松和骨量減少總的發生率高于對照組(χ2=30.984，P<0.001)。見表3。

2.4 糖尿病患者骨密度與各項相關因素相關性分析

分別以年齡、體質量指數(BMI)、血壓(收縮壓systolic blood pressure, sp、舒張壓diastolic blood pressure, dp)、血脂(TG、TC、LDL-C、HDL-C)、血尿酸、糖化血紅蛋白、維生素D(Vit D)、血鈣、血磷為自變量，以BMD為因變量，做Pearson相關分析，從中得到左前臂骨密度與BMI、dp、血尿酸、血磷呈正相關，與sp、HDL-C、血鈣、年齡呈負相關；右足跟骨密度與BMI、dp、TG、血尿酸、血磷呈正相關，與TC、LDL-C、HDL-C、血鈣、年齡呈負相關。見表4。

表4糖尿病患者骨密度影響因素的Pearson相關分析

Table4Pearson correlation analysis of factors affecting bone mineral density in diabetic patients

項目左前臂右足跟r值P值r值P值體質量指數/(kg/m2)0.1620.0200.275<0.001收縮壓/(mmHg)-0.170 0.014-0.0510.468舒張壓/(mmHg)0.294<0.0010.289<0.001三酰甘油/(mmol/L)0.1100.1170.1810.009膽固醇/(mmol/L)-0.1220.081-0.276<0.001低密度脂蛋白/(mmol/L)-0.0850.224-0.1990.004高密度脂蛋白/(mmol/L)-0.304<0.001-0.381<0.001血尿酸/(mmol/L)0.259<0.0010.267<0.001糖化血紅蛋白/(%)0.0530.4490.0980.159維生素D/(ng/mL)-0.0760.275-0.040 0.564血鈣/(mmol/L)-0.471<0.001-0.345<0.001血磷/(mmol/L)0.1790.0100.1650.018年齡/(歲)-0.379<0.001-0.291<0.001

在左前臂以BMI、dp、血尿酸、血磷、sp、HDL-C、血鈣、年齡為自變量，以左前臂BMD為因變量, 采用多元逐步回歸分析發現影響BMD的主要因素見表4；在右足跟以BMI、dp、TG、血尿酸、血磷、TC、LDL-C、HDL-C、血鈣、年齡為自變量, 以右足跟BMD為因變量, 采用多元逐步回歸分析發現影響BMD的主要因素見表5。

3 討論

隨著物質生活水平的逐步提高，患糖尿病的人也愈來愈多，據世界衛生組織(WHO)最新統計數據表明，全球糖尿病患者已達3.47億。據2017年的一項數據表明，中國成人DM患病率為10.90%[4]。其中2 型糖尿病患者占多數，在臨床上較為常見。骨質疏松癥(osteoporosis, OP)是以骨量減少，骨質量受損及骨強度降低，導致骨脆性的增加、易發生骨折為主要特征的全身性骨病，可以造成糖尿病合并骨質疏松患者的受損部位腫脹、疼痛加劇以及關節功能障礙、脆性骨折和呼吸系統受影響等，造成患者的生活質量下降[5]。骨質疏松病在中國大陸地區40歲以上的人群中發病率為19.74%[6]，其嚴重后果是骨折。在DM患者中，約1 /2 ～2 /3伴有骨密度降低，其中有近1 /3 的患者可以診斷為OP。因此，對于預防糖尿病患者骨質疏松的發生就顯得更為重要。

表5糖尿病患者骨密度影響因素的多元逐步回歸分析

Table5Multiple stepwise regression analysis of factors affecting bone mineral density in diabetic patients

項目左前臂右足跟t值P值t值P值血鈣/(mmol/L)-0.274<0.001-0.321<0.001年齡/(歲)-0.1760.008-0.338<0.001血尿酸/(mmol/L)0.1850.0010.251<0.001收縮壓/(mmHg)-0.313<0.001——舒張壓/(mmHg)0.303<0.001——高密度脂蛋白/(mmol/L)-0.1070.069-0.1270.038血磷/(mmol/L)0.0970.079——

本文將來自流調隊列的206 例T2DM患者作為研究對象，另設流調隊列的2433例非糖尿病人群為對照組，通過對T2DM的患者和非糖尿病被調查者骨密度骨質疏松發生率以及一些可能因素進行分析。結果發現，T2DM組左前臂的和右足跟的骨密度測量值均顯著低于對照組。表明T2DM患者的骨密度值較對照組有所減低，易導致骨質疏松的發生。其中，T2DM組男性只有左前臂的骨密度測量值與對照組顯著降低；T2DM組女性左前臂的和右足跟的骨密度測量值均顯著低于對照組(P<0.05)。同時，T2DM患者左前臂和右足跟骨質疏松的發生率明顯高于非糖尿病人群，提示在治療T2DM患者的同時預防骨質疏松的發生十分重要。其中，男性T2DM患者只有左前臂骨質疏松發生率明顯高于非糖尿病人群；女性T2DM患者左前臂和右足跟骨質疏松和右足跟骨量減少的發生率明顯高于非糖尿病人群，而左前臂骨量減少的發生率明顯低于對照組，但由于骨質疏松的發生率高，骨質疏松和骨量減少總的發生率高于對照組。左前臂骨密度降低明顯，骨質疏松發生率高可能與其松質骨比例較高，其骨代謝率也較高，對糖尿病環境的影響較為敏感有關[7]。女性T2DM患者骨密度降低明顯，骨質疏松的發生率高是由于絕經后女性卵巢內分泌功能失調衰退，體內雌激素水平下降，導致骨偶聯過程失衡、骨吸收大于骨形成所導致骨質疏松[8]。Majumdar等[9]的研究發現絕經后的糖尿病患者的骨質疏松的比例以及嚴重程度均高于絕經后的非糖尿病患者，并且即使在年輕的T2DM患者人群中，骨質疏松性骨折的發生也并不少見。Li等[10]的研究表明老年女性糖尿病患者的骨折發生風險相比于老年男性更有代表性。

T2DM引起的骨代謝變化機制較為復雜，現認為糖尿病對骨代謝的影響主要表現為骨吸收增加，骨形成緩慢甚至減少，骨吸收的過程大于骨形成的過程，使骨礦物質含量減少導致骨質疏松。其發病機制可能以下幾個因素有關[7]：①當血糖高時會有大量的葡萄糖從尿液中排出，滲透性利尿的作用會將大量鈣、磷、鎂離子排出體外，使其在血中的濃度會降低，低鈣會刺激甲狀旁腺，導致其功能亢進，分泌更多的甲狀旁腺素(parathyroid hormone, PTH)，使溶骨作用增強。②在成骨細胞(osteoblast, OB)膜的表面有胰島素受體，胰島素具有促進骨細胞內氨基酸的蓄積、刺激骨膠原合成以及核苷酸的形成以及來增加骨骼中鈣的沉積的作用。而胰島素的缺乏會使OB 數目減少，活性降低，通過影響骨細胞的多種代謝作用進而影響骨的形成與轉換。③胰島素的缺乏時，OB對PTH及1,25-二羥維生素D3的敏感性降低，導致OB活性降低，使骨形成減少。④胰島素的缺乏可使血漿中骨鈣素的水平降低，最終會導致骨密度的降低，引起骨質疏松，使骨折的風險增加。⑤一些降糖藥物，如噻唑烷二酮類(thiazolidinediones, TZDs)主要抑制骨髓間充質干細胞(BMSC)向成骨細胞的分化，從而減少骨的形成；中、高濃度的磺脲類藥物可誘導OB發生自噬和凋亡，降低OB的分化功能進而也會影響骨的形成[11]。

左前臂骨密度與BMI、dp、血尿酸、血磷呈正相關，與sp、HDL-C、血鈣、年齡呈負相關，其中與血鈣、年齡、血尿酸、dp、sp顯著相關；右足跟骨密度與BMI、dp、TG、血尿酸、血磷呈正相關，與TC、LDL-C、HDL-C、血鈣、年齡呈負相關，其中血鈣、年齡、血尿酸、HDL-C顯著相關。反映糖代謝控制狀況的指標HbA1c與BMD無相關性，陳超等[12]認為也糖代謝控制狀況與骨代謝無必然聯系。 目前比較確定的，血鈣為骨質疏松的保護因素，而年齡為骨質疏松的危險因素，本研究與季發權等[13]的研究結果一致。血尿酸與BMD成顯著正相關，血尿酸為骨質疏松的保護因素。Chen等[14]的單中心回顧性研究表明血尿酸與腰椎BMD正相關，高尿酸水平可能是骨質疏松的保護因素；并且吳靜等[15]的研究也發現T2DM患者的骨密度與尿酸正相關。左前臂的BMD與sp呈負相關，與dp呈正相關。馬劍俠等[16]同樣發現年齡及sp是絕經后女性T2DM患者OP發生的相關危險因素，管麗萍等[17]的研究也得出了相同的結論。對于HDL-C與BMD呈負相關，是骨質疏松的危險因素，而LDL-C、TG、TC與BMD無相關性，這與征海華等[18]對絕經后女性T2DM患者的研究中得出的結論是一致的。因此，在年齡不可以控制的基礎上，提示可以在正常范圍內適當提高dp水平以及血尿酸濃度，適當降低sp以及血脂水平(尤其是HDL-C)，并適當進行高鈣飲食，減少骨破壞維持來血鈣，以減少T2DM患者骨質疏松的發生。

通過研究發現，影響T2DM骨密度變化的危險因素較多，在臨床的治療中應有針對性地對上述影響因素實施積極的干預，來降低2型糖尿病患者骨質疏松的發生率，減低患者的心理負擔及其家庭的經濟負擔，本次研究在臨床上具有一定的指導意義和應用價值。