甲磺酸去鐵胺輔助治療絕經后骨質疏松癥的可行性和安全性研究

鄭妮娜 盧俊玲 盛慧

武漢市第四醫院婦產科，湖北 武漢 430000

骨質疏松癥是一種無癥狀的骨骼疾病，其特征是骨密度(BMD)降低，增加骨折風險[1]。骨質疏松癥影響絕經后婦女，其中雌激素缺乏會加速骨量的減少并導致骨質疏松[2]。與骨質疏松癥相關的骨折可導致發病率和死亡率增加，并且還可能導致醫療保健系統的成本顯著增加[3]。有研究估計全世界超過2億女性罹患骨質疏松癥，隨著年齡的增長，女性患病率從50歲至59歲的4%增加到80歲以上的52%[4]。因此，絕經后骨質疏松癥是一種全球健康問題，對絕經后骨質疏松癥進行安全有效治療已經成為全世界一個重要社會問題。早在2006年，已經有學者提出了鐵過載是骨質疏松癥的危險因素之一[5]。骨質疏松癥是各種疾病的常見并發癥，如血色素沉著癥，非洲性含鐵血癥，地中海貧血和鐮狀細胞病[6]，它們的共同點都是出現鐵過載。此外，近年來一項為期3年的研究再次表明，鐵超負荷也與健康成人的骨質疏松癥有關，特別是它可以增加絕經后婦女骨折的風險[7]。鑒于此，鐵蓄積與雌性激素缺乏對絕經后骨質疏松癥有著重要的影響，是否通過補充雌激素聯合降低鐵過載來治療絕經后骨質疏松癥。本研究使用通過補充雷洛昔芬與甲磺酸去鐵胺聯合雷洛昔芬對比研究這種組合治療方案的可行性，現發現效果較好，報道如下。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取 2014年8月至2016年6月在我院就診的345例絕經期女性骨質疏松患者為入選對象。納入標準：年齡55～70歲，自然絕經，一般狀況及精神狀況較好。通過檢測腰椎(L1-L4)或股骨頸骨密度(bone mineral density，BMD)水平，診斷為骨量減少或骨質疏松。診斷標準：當-1SD>T值>-2.5SD為骨量減少；當T值<-2.5SD 為骨質疏松。排除標準：服用任何可能影響骨代謝超過6個月或在過去12個月內藥物的受試者，如噻唑烷二酮類、鈣補充劑、維生素D、降鈣素、利尿劑、全身性糖皮質激素、免疫抑制劑和雌激素；由癌癥，交通事故和高創傷或骨折家族史引起的骨折的受試者；已知具有影響骨代謝和/或氧化劑-抗氧化狀態的疾病的受試者，如癌癥、甲狀腺疾病、下丘腦或垂體疾病、甲狀旁腺功能亢進、性腺機能減退、庫欣綜合征、炎性疾病、充血性心力衰竭、哮喘/慢性阻塞性肺病；患有肝臟或腎功能障礙或營養紊亂的患者；使用可能影響氧化劑/抗氧化系統的藥物的受試者，包括過去6個月內的維生素(A，C和E)和礦物質(鋅和硒)；患有痛風或泌尿系結石或接受高尿酸血癥治療的患者；最終選取178 例絕經后骨質疏松癥女性納入本研究，隨機分為治療組(n=89)和對照組(n=89)。該前瞻性研究方案獲得了我院倫理委員會的批準。

1.2 治療方法

所有患者均自愿簽署知情同意書。所有受試者均服用鈣劑和維生素D作為骨質疏松癥的基礎治療。對照組給予雷洛昔芬(60 mg/d)治療，治療組在對照組基礎上給予甲磺酸去鐵胺(Novartis Pharma Stein AG生產，批準文號H20091034)治療，10%甲磺酸去鐵胺25～60 mg/kg靜脈持續輸注，一天一次，一般1周左右[8]。兩組患者抗骨質疏松治療為期均為6個月。

1.3 觀察指標

在治療前后使用Norland XR46(Norland Corp.，Fort Atkinson，WI)雙能X線骨密度儀由訓練有素的操作員在腰椎L1至L4前后，左股骨頸區域進行BMD檢測，使用制造商提供的體模定期進行校準。從每位女性采集靜脈血液使用ELISA法檢測血清骨鈣素(OC)、甲狀旁腺素(PTH)、血清I型膠原C端肽(CTX-I)、血清鐵蛋白水平；檢測試劑盒購于上海鈺博生物科技有限公司，并且基于制造商提供的指南進行校準和質量控制；同時記錄不良臨床事件；療效評定標準為顯效：疼痛消失，骨密度增加0.05 g/cm2及以上；好轉：疼痛明顯改善，骨密度增加0.05 g/cm2以下；無效：疼痛癥狀不變或加重，骨密度不變或減少。

1.4 統計學處理

2 結果

組別時間腰椎股骨頸治療組治療前0.76±0.050.62±0.05治療后0.89±0.04?#0.79±0.04?#對照組治療前0.75±0.050.63±0.06治療后0.83±0.06?0.73±0.05?

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

治療后，兩組患者腰椎正位、股骨頸骨密度較治療前均明顯增高，差異有統計學意義(P<0.05)；且治療組比對照組增高更為明顯(P<0.05)，見表1；治療組治療后血清鐵蛋白較治療前明顯下降(P<0.05)；治療后，兩組 OC、PTH、CTX-I水平較治療前均明顯下降(P<0.05)，且治療組改變幅度明顯大于對照組(P<0.05)，見表2；治療組患者的治療總有效率為100.0%，對照組為84.27%，兩組治療總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表3；兩組治療期間定期門診復查，均無肝腎功能異常等明顯不良反應發生。

表2 兩組患者治療前后骨代謝指標比較Table 2 Comparison of bone metabolic index before and after

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

表3兩組患者的臨床療效比較 [n(%)]

Table3Comparison of clinical efficacy between the two groups [n(%)]

組別例數顯效好轉無效總有效治療組8930(33.71)59(66.29)0(0)89(100.0)對照組8920(22.47)55(61.8)14(15.73)75(84.27)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

3 討論

許多生物過程都需要鐵，包括氧運輸、能量產生和DNA合成[9]。然而，體內鐵過量積累對器官功能有害，甚至導致嚴重的臨床后果，如糖尿病、神經退行性疾病和心肌病[10]。在絕經后的女性中，觀察到鐵和雌激素水平出現負相關的變化[11]，表明除了雌激素缺乏之外，鐵積累還涉及絕經后骨質疏松癥的發病機制。最近有研究報道，與年齡匹配的對照相比，衰老的髖部骨折女性骨質疏松癥和鐵積累更嚴重[6]。此外，一項為期3年的回顧性縱向研究顯示，鐵儲備增加與健康成人骨密度降低有關[7]。這些臨床數據表明，體內鐵含量升高可能是骨質疏松癥的獨立危險因素。鑒于大量的臨床和基礎研究的結果推導鐵螯合療法可能通過從體內除鐵來治療鐵積累相關的骨質疏松癥具有廣闊的前景。

SERMs是一類表現出雌激素受體(ER)激動劑或拮抗劑活性的化合物，“理想的”SERM通過對骨骼發揮保護作用并改善脂質參數而充當ER激動劑，同時還通過維持乳房和子宮內膜安全性而充當ER拮抗劑。雷洛昔芬是一種第二代SERM，在子宮和乳腺中對ER的結合親和力高于雌激素，由此阻斷雌激素對子宮內膜的響應，顯示出有益的骨骼和心血管效應而無明顯的子宮影響[12]。雷洛昔芬對骨骼和脂質代謝產生類似雌激素的作用，同時拮抗乳腺和子宮組織上的雌激素。雌激素缺乏與甲狀旁腺素水平升高和骨量減少有關[12]。當雌激素與ER的配體結合時，生物反應由于受體的構象變化而終止，導致基因通過靶基因啟動子上的特定雌激素反應元件轉錄，靶基因的激活或抑制是通過受體的兩個反式激活結構域AF-1和AF-2介導的，ER還通過不同的反應元件和其他信號通路起作用[12]。此外，雌激素缺乏通過免疫系統和炎性細胞因子的上調間接地增加破骨細胞的形成和活性[12]。與雌激素相比，雷洛昔芬與ER的結合和受體結構的改變是不同的，這導致差異轉錄效應，多種受體亞型，差異亞型激活和拮抗作用以及ER以兩種不同的形式存在且兩種受體在不同組織中表達不同，SERM獨特藥理作用的其他機制包括與基因轉錄中的不同共激活因子和共抑制因子的相互作用，蛋白質與ER的干擾以及ER非依賴性非基因組效應對BMD和脂質譜有效，但不影響子宮[12]。我們研究再次證實了雷洛昔芬治療絕經后骨質疏松癥的可行性，同時未發現明顯臨床不良事件，總的來說安全有效提高絕經后婦女的骨密度和改善骨代謝．

最近的研究表明鐵超負荷在絕經后OP的發病機制中的作用，絕經期最早可觀察到的生理變化之一是月經期停止，這可能是鐵超負荷的主要原因；在此期間，血清鐵蛋白水平增加了2到3倍，估計1μg/L血清鐵蛋白相當于每公斤體重120μg鐵儲存[13]。早期的一項研究[14]已經發現在小鼠模型中絕經后OP進展期間骨骼鐵積累增加。有研究報道，鐵過載與OP的進展有關，并且體內鐵狀態和BMD的生化參數是相關的[15]。之前在類似的大鼠模型中也研究了鐵積累與BMD之間的關系[16]。在絕經后的女性中，鐵在組織中積聚不僅是因為缺乏鐵排泄，而且還是由于雌激素缺乏，這可能對體內鐵儲存水平產生負反饋作用[13]。越來越多的證據表明，鐵及其超負荷對骨代謝有直接的不利影響。體外研究表明，鐵可抑制成骨細胞的分化、增殖和活性，同時通過增強線粒體生物合成來促進破骨細胞活性[13]。在小鼠模型中，鐵超負荷導致氧化應激和骨吸收增加，導致骨微結構和材料特性發生變化，最終導致骨質流失[13]。這些研究和體內研究結果的臨床相關性也在與鐵超負荷相關的疾病中得到認可，這種疾病的OP和骨折患病率增加[17]。盡管由于更年期而增加的鐵儲備被認為在正常的生理范圍內，但它們可能與女性患者的潛在健康問題有關，因為人們認為增加的鐵儲存可能是缺血性心臟病等幾種慢性疾病的危險因素如癌癥、糖尿病、感染和神經退行性疾病[13]，尤其是絕經后的OP。

在本研究中，考慮到雌激素缺乏在絕經后骨質疏松癥發生和發展過程中重要作用，以及鐵過載對絕經后骨質疏松癥的進展的影響和兩種機制可能相互作用進一步加速骨質的流失，本研究使用雷洛昔芬作為雌激素類似物進行治療，對照組患者不管是骨密度還是骨代謝指標較治療前均有一定的改善；在對照組治療的基礎上添加甲磺酸去鐵胺輔助治療，從我們的檢測結果顯示，在給予鐵螯合療法后，治療組的骨密度較對照組改善更為顯著，且骨轉換指標明顯優于對照組。這表明在在降低鐵過載的基礎上，治療絕經后骨質疏松癥效果更佳，具體機制尚不知道。

綜上所述，甲磺酸去鐵胺輔助雷洛昔芬治療絕經后骨質疏松癥具有較好的臨床療效，可有效增加 BMD 及改善骨代謝指標，降低血清鐵蛋白水平，且不增加不良反應的基礎上增加治療有效率，但是具體機制尚不知道，需要進一步探索。