一氧化氮供體型藥物抗腫瘤作用的研究進展

賓雨飛 廖端芳

〔摘要〕 腫瘤已經成為當今社會的重大健康問題，作為抗腫瘤藥物的一氧化氮（NO）供體型藥物在這方面引人注目。一些NO供體藥物已被證明具有良好的抗癌活性，顯示出其應用潛力和價值。通過控制NO在適當的部位釋放并殺死腫瘤細胞，實現藥物的靶向性，是NO供體類藥物治療癌癥的一個新領域和重要的發(fā)展方向。本文將綜述NO供體型藥物在抗腫瘤領域的研究進展，以及簡要介紹新型NO供體納米材料。

〔關鍵詞〕 腫瘤;NO供體型藥物;新型NO供體納米材料

〔中圖分類號〕R979.1 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.05.023

〔Abstract〕 Tumor has become a major health problem in today's society. As an anti-tumor drug， nitric oxide （NO） donor drug has attracted much attention in this field. Some NO donor drugs have shown good anti-cancer activity， showing their potential applications and value. It is a new field and an important development direction for NO donors to treat cancer by controlling the release of NO in appropriate sites and killing tumor cells， and then achieving drug targeting. This paper reviewed the research progress of NO donor drug-based drugs in the field of anti-tumor， and briefly introduce the new NO donor nanoparticle materials.

〔Keywords〕 tumor; nitric oxide donor drugs; new nitric oxide donor nanoparticle materials

一氧化氮（NO）作為一種氣體信號分子，具有多種生物學功能[1]。在低濃度下，NO作為許多生理過程中的信號傳感器，在血流量的調節(jié)、平滑肌的松弛作用、鐵平衡、血小板的反應性以及神經傳遞等生理活動發(fā)揮作用。在高濃度下，NO可以激活人體內針對病原體（包括腫瘤）的細胞毒性防御機制。此外，越來越多的證據表明，內源性高濃度的NO涉及一些疾病的發(fā)病機制，例如動脈粥樣硬化[2]、神經退行性病變[3]。

在腫瘤生物學[4-5]中，NO對于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有著雙重的作用，低濃度的NO是由eNOS（內皮型一氧化氮合酶）和nNOS（神經型一氧化氮合酶）合成的，它通過促進腫瘤血管生成，細胞侵襲和轉移促進腫瘤的生長[6]。此時，NO發(fā)揮抗凋亡的作用。而由iNOS（誘導型一氧化氮合酶）合成的NO則可以通過促進腫瘤細胞凋亡抗腫瘤[7]。由此說明，這3種一氧化氮合酶亞型對于腫瘤的效應是雙重的，也就是說，NO濃度的高低可以決定其對于腫瘤的效應是促進還是抑制[8]。高濃度的NO可以通過以下幾種機制發(fā)揮它的抗腫瘤作用：（1）通過上調p53基因誘導細胞凋亡[9];（2）抗細胞凋亡蛋白酶分子的下調[10];（3）通過增加細胞色素c的釋放[11];（4）通過形成過氧亞硝酸離子影響p53基因的表達[12];（5）影響腫瘤細胞周期停滯，腫瘤細胞壞死，抑制腫瘤環(huán)境微血管生成以及腫瘤細胞毒性[13-14]等。由于NO是氣體分子，在體內半衰期較短，在水溶液中不穩(wěn)定，不方便利用等特點，近年來越來越多的研究集中于NO供體[15]?，F綜述NO供體型抗腫瘤藥物的研究進展，報道如下。

1 有機硝酸酯類NO供體

有機硝酸酯類NO供體已經在臨床上用于腫瘤的防治。該類化合物通過提高腫瘤的氧合能力以及提高腫瘤灌注從而抑制腫瘤血管生成來抗腫瘤[16]。其中，縮水甘油硝酸酯（GLYN）（圖1）可以激活NO在M21黑色素瘤細胞系的釋放，提高SCC Ⅶ移植瘤模型對于γ放射線以及順鉑的敏感性，增加腫瘤組織內血流量，這對于腫瘤的低氧微環(huán)境特別有意義[17]。Wang等[18]發(fā)現，單硝酸異山梨酯（ISMN）聯合阿司匹林用藥能有效抑制結腸癌。其體外實驗表明，IMSN與阿司匹林聯合用藥可以有效抑制HCT116和SW620結腸癌細胞，而且對正常的人臍靜脈內皮細胞株（ea.hy926）沒有影響。隨后，將HCT-116細胞接種至裸鼠形成移植瘤模型，發(fā)現ISMN與阿司匹林聯合用藥可以誘導HCT-116細胞凋亡。并且，體內釋放的NO越多，熒光素酶啟動子活性以及HCT-116細胞內的細胞周期蛋白（cyclin D1）和c-myc基因的表達越少。

2 金屬-NO復合物

硝普鈉（SNP）（圖2）是金屬-NO復合物的代表，其在20世紀70年代就用于高血壓的急救。SNP是典型的鐵復合物，通過侵襲抑制、HIF-1干擾和放射增敏顯示其具有一系列腫瘤模型的治療潛力[19]。最近報道，SNP致敏AGS、SGC7901、MKN45和MKN28胃癌細胞株與腫瘤壞死因子（TNF）相關的凋亡誘導配體（TRAIL）誘導細胞凋亡。然而，由于其非選擇性的NO釋放，SNP的體內實驗一直是空白[20]。Valerio等[21]研發(fā)了一種新型的金屬-NO復合物NO供體：Ni-（SalPipNONO）并以人肺癌A549細胞為模型探討其抗癌作用機制。該化合物可以抑制腫瘤細胞克隆形成和細胞侵襲，同時促進細胞凋亡。其抗腫瘤活性一部分是由于NO-cGMP依賴途徑有助于腫瘤細胞壞死。另一部分原因是其水楊醛片段和活性氧（ROS）激活ERK1/2信號，由此激活capase-3介導的細胞凋亡通路。NO配位的釕絡合物構成另一類NO供體，該類供體可以被熱源或者光源活化釋放NO。釕亞硝基配合物與其它金屬亞硝基配合物相比，具有更高的水溶性、對空氣氧化性和對宿主細胞的低毒性等優(yōu)點。近期已經發(fā)表了一些釕亞硝基配合物對癌細胞的細胞毒性研究，比如，Maroto-Diaz等[22]基于芳烴釕（Ⅱ）配合物合成了一系列的碳硅烷類金屬樹枝化合物，并測試了其對幾種癌細胞的毒性，發(fā)現該類化合物絕大部分對HeLa、MCF-7、HT-29以及MDA-MB-231的IC50在10 μM以內。

3 氧化呋咱類NO供體

氧化呋咱類化合物（圖3）是一種巰基依賴性的雜環(huán)類NO供體，它的衍生物如苯并氧化呋咱（圖4）、嘧啶并氧化呋咱（圖5）同樣具有NO供體性質[23]。其結構中的巰基首先進攻氧化呋咱環(huán)的3或4位，然后脫芳異構化開環(huán)釋放NO[24]。外源性NO可以逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥性，使得腫瘤細胞對化療藥物的敏感性增加[25]?；诖?，Tang等[26]合成了以呋咱為母核的一系列化合物，其能顯著逆轉MCF-7/ADR細胞對阿霉素的耐藥性。Farias等[27]合成了苯并呋咱衍生物N-Br和N-Ⅰ并測試其對人和小鼠黑色素瘤細胞的活性，發(fā)現這2種化合物可以誘導黑色素瘤細胞的凋亡。Zhang等[28]設計的氧化呋咱NO供體拼合化合物對于耐藥性的結腸癌細胞有很強的抑制活性，其機制與抑制H1F-1α，Stat3，AKT，ERK信號通路有關。

4 新型偶氮二醇烯鎓鹽類供體藥物

偶氮二醇烯鎓鹽（DETANONOates） 是典型的離子型偶氮鎓二醇鹽，每摩爾化合物能在pH 7.4條件下自動釋放NO。DETANONOate具有較長的半衰期（37 ℃下半衰期為20 h），能作為長效NO供體型化合物使用[29]。Bonavida等[30]發(fā)現，DETA-NONOates通過預防或者逆轉抗癌藥的耐藥性，抑制上皮細胞-間充質細胞轉化，并且還能干擾NF-κB/Snail/YY1/RKIP等級聯反應。JS-K（圖6）是這類化合物的代表，它由美國國立癌癥研究所（national cancer institute，NCI）研發(fā)，作為NO的前體藥，其主要作用機制是和人體內的谷胱甘肽-S-轉移酶（GSTs）結合并被其催化生成NO，進而發(fā)揮抗腫瘤作用。Heckler等[31]發(fā)現JS-K可以誘導神經膠質瘤細胞凋亡。但是這種細胞毒性并未在小鼠移植瘤模型上得到證實，這可能和顱內藥物傳遞不足有關。然而，JS-K的應用受到其對GSTπ的低選擇性的阻礙。據了解，JS-K與GSH的反應十分迅速，在GSH存在的情況下，JS-K穩(wěn)定性較差，從而導致NO的釋放不受控制，最終導致不必要的副作用[32]。此外，JS-K確實可以比GST更有效地代謝GST。相反，GST主要存在于許多正常組織中，特別是肝臟[33]。這就意味著JS-K對癌細胞的選擇性并不高，甚至會損傷正常細胞。所以，很多科研工作者嘗試修飾DETA-NONOates結構來改進這些缺點。Li等[34]通過把α，β-不飽和羰基查爾酮或查爾酮衍生物分別引入2，4-二硝基苯基環(huán)的5位，得到一系列02-（2，4-二硝基苯基）二氮雜環(huán)戊二酸衍生物。經活性實驗驗證，這些化合物絕大多數與JS-K相比，都有著更加顯著的抗腫瘤細胞增殖活性。其中，化合物1和2（圖7）的IC50在1 μM以下。并且，這些化合物的抗HCT-116細胞增殖活性與細胞內NO的釋放水平正相關。另外，化合物2還可以逆轉MCF-7/ADR細胞的耐藥性，使其對阿霉素的IC50耐藥率從84.94 μM下降到1.13 μM。

5 新型NO供體納米粒子

作為一種微型NO供體替代品， NO供體納米粒子抗癌劑的研發(fā)最近引起了廣大科研工作者的關注。與傳統(tǒng)NO供體藥物相比NO供體納米粒子抗癌劑有其獨特優(yōu)勢。首先，與游離體相比，納米顆粒可以增強NO在納米體系中的穩(wěn)定性。其次，由于其高表面積，NO納米顆粒可以裝載大量的NO，并通過提高滲透及潴留（EPR）效應對實體腫瘤進行被動靶向治療[35]。再者，通過調節(jié)光輸入、溫度、pH和磁場，NO可以直接從納米材料釋放到腫瘤部位。這樣一來，NO供體納米系統(tǒng)能夠以持續(xù)的方式將高濃度的NO定位到腫瘤部位，而不是循環(huán)至其他身體器官，從而避免了全身毒性。Kudo等[36]基于一種新設計的納米粒子體系，提出了新的NO觸發(fā)免疫療法。他們合成了合成了3種PEG多肽嵌段共聚物：PEG-B-P（L-精氨酸）、PEG-B-P（D-ARG）和PEG-B-P（L-賴氨酸-G），并測試了其對iNOS的反應能力。當RAW264.7巨噬細胞與PEG-B-P（L-精氨酸）/M一起孵育時，觀察到了NO濃度的顯著增加，這一發(fā)現與NO細胞的酶促反應實驗一致。Zhang等[37]合成了名為NaYbF4的納米材料，讓其與光敏NO供體（Roussin黑鹽）結合，構建了一種新型的NO供體平臺，這種納米化合物可以吸收980 nm的近紅外光子，將其轉換成更高能量的光子，然后將能量轉移至NO供體，從而達成NO的有效釋放。釋放的NO濃度高可以直接殺死腫瘤細胞，低濃度的NO則可以作為一種有效的P-糖蛋白（P-gp）調節(jié)劑，與化療藥聯用以克服多藥耐藥性。NO納米材料系統(tǒng)在使用時應該仔細考慮其利與弊，一些NO-供體納米粒子系統(tǒng)的成分是十分復雜的，包含一些非生物適應性和非易降解成分，從而降低了納米材料的重復性或藥物性。因此，科研工作者正在研究一個更加完善的NO供體納米平臺。

NO供體納米顆粒的另一個優(yōu)良特性是它提供了一種簡單易行的方法，將NO-供體和細胞毒性劑結合在一起。例如，一種攜帶抗腫瘤藥物伊利替康和DETA/NO的中空微球（HM）系統(tǒng)被用于治療腫瘤的多藥耐藥性（MDR）[38]。在將該系統(tǒng)注射至微酸性的腫瘤組織中時，環(huán)境質子滲透進HM的外殼，與封裝的DETA/NO反應，產生NO氣泡，這樣可以增加NO在體內的利用效率。

6 NO供體與抗癌藥物雜合體

考慮到NO參與了很多生物學過程，并且NO對于腫瘤細胞有雙重作用（抑制作用和促進作用），因此，具有選擇性并且有效的將NO傳遞至腫瘤組織至關重要。所以，“雜合體”策略應運而生，并且“雜合體”已經取得了長足的進展。這個策略的核心理念是利用在正常組織里低表達或不表達而在腫瘤組織中異常表達的酶，生物還原環(huán)境，酸性微環(huán)境以及低氧等條件，設計一種靶向化合物，該化合物是由NO供體與抗癌藥物，抗癌制劑和片段相結合，優(yōu)先通過癌癥靶向連接器，直達腫瘤靶點。

6.1 ?NO供體與已知的細胞毒性藥物雜交

利用NO的抗癌活性的最直接的方法是將NO供體與已知的細胞毒性藥物雜交。最早嘗試的這類雜合體是將NO供體與核苷類似物雜交設計化合物，但是最近該類雜合體又有了新的發(fā)展。Li等[39]以苯砜基呋咱和吉西他濱為原料，通過不同的二醇或醇胺連接物，設計合成了一系列新型雜交化合物，其活性與吉西他濱相當，有些還強于吉西他濱。鉑類化合物是化療藥物中最重要的一類[40]。Gou和他的同事研發(fā)了NO供體與鉑基部分的復合物，以改善其細胞毒性?；衔?對人HCT-116細胞和SGC-7901細胞具有很高毒性[41]。這類雜交化合物還包括NO/他米巴羅汀[42]，NO/沙利度胺[43]和NO/阿比特龍[44]等?；衔?-6結構式見圖8。

6.2 ?NO供體與酶抑制劑雜交

酶抑制劑是一類重要的抗癌藥物，它可以通過阻斷酶來調節(jié)腫瘤相關的信號。當NO供體與酶抑制劑相結合，其母體分子的抗癌能力和靶點容量增強。并且，NO本身可以通過S-修飾作為某些酶的抑制劑。法呢基硫代水楊酸（FTS）作為一種RAS蛋白拮抗劑發(fā)揮抑制腫瘤細胞增殖的作用。Ling等[45-46]合成了FTS/呋咱雜合體并檢測了其抗肝癌的活性，其中化合物7和8（圖9）可以顯著抑制人肝癌細胞（HCC）的增殖，且優(yōu)于FTS和呋咱部分，提示其高水平的NO和Ras參與的信號的抑制作用可以產生協(xié)同抗癌效應。Maciag等[47]將O2-arylated diazenni-umdiolate與奧拉帕尼結合得到化合物9和10（圖9），解決了PARP-1的靶向抑制劑的傳遞問題。GST-π在多個腫瘤細胞系過度表達，當其被激活時，雜交分子中的NO和PARP-1抑制劑也隨之產生，這種結合解決了其傳遞問題。而后，其異種移植瘤模型已經證實化合物9和10在體內具有抗癌作用，并且未觀察到明顯的毒副作用。

6.3 ?NO供體與活性天然產物雜交

天然產物是抗癌先導化合物的重要來源。Xu等通過將二氮雜二烯類化合物與冬凌草甲素及其半合成物類似物偶聯，合成了一系列NO供體型冬凌草甲素衍生物并測試其在體外抗腫瘤活性，發(fā)現這些化合物都具有較強的抗腫瘤細胞增殖活性，其IC50值在1.84與17.01 μM之間。此外觀察到在大多數情況下，這些化合物的抗腫瘤活性與NO的釋放量相關，更有趣的是最強的化合物11（圖10）在Bel-7402細胞中阻滯S期的細胞周期，這與母體化合物冬凌草甲素不同[48]。Na等[49]人將白花丹素與呋咱類NO供體結合合成雜合體化合物，該雜合體與母體化合物相比，有更加優(yōu)越的抗癌活性，其對MDA-MB-231細胞系，HepG2細胞系以及A549細胞系均有一定的抑制活性，其中MDA-MB-231對該類雜合體化合物最敏感，其IC50值范圍從1.24 μM到5.20 μM。此外，對該一系列化合物進行NO釋放檢測，在大多數情況下，其抗腫瘤細胞增殖活性與MDA-MB-231細胞內NO的釋放水平成正相關。其中，化合物12（圖10）的活性最好，并且其在不同PH值（6.0、7.4和8.0）的穩(wěn)定性高于白花丹素。Chen等[50]合成了一系列NO/小檗堿雜合體，并初步測定了其抗肝癌活性。大多數化合物對HepG2細胞表現出比親本化合物小檗堿和巴馬汀更有效的活性。其中，化合物13（圖10）的活性最強，其對HepG2細胞的IC50為1.36 μM。此外，化合物13具有廣譜的抗癌功效，對HepG2、SMMC-7721、HCT-116、HL-60均有抑制作用，對正常肝細胞（LO-2）沒有毒性，顯示其良好的選擇性。

7 結語

基于NO供體的治療主要包括iNOS基因治療和NO單獨與抗癌藥物/片段組合或雜交制備NO供體型藥物的藥物治療。iNOS基因治療可以提高癌癥的治療效果，但在取得突破性進展之前，必須克服兩大障礙。一個是用于基因治療的病毒載體，另一個是iNOS轉染物的早期死亡[51-52]。然而，NO供體單獨或與抗癌藥物/片段組合或雜交制備的藥物可以誘導多種抗腫瘤活性，包括誘導腫瘤細胞凋亡，提高放療、化療和免疫治療的敏感性，抑制細胞轉移，腫瘤微血管形成以及腫瘤低氧環(huán)境。因此，這些治療方法的應用有著光明的前景。將來，發(fā)現和研究新一代的NO供體藥物，需要在癌癥部位釋放適當水平的NO以期達到治療效果，從而打破癌細胞的存活率，誘導癌細胞死亡，這是一個尚待解決的醫(yī)學問題，這種以NO供體為研究方向的癌癥研究策略會在臨床上有著光明的前景。

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