胎盤多肽注射液聯合雷替曲塞與奧沙利鉑治療晚期結腸癌臨床研究*

陳 豐，韋皓棠，李 霖，謝桂生，王佳雷

（廣西壯族自治區南寧市第二人民醫院胃腸外科，廣西 南寧 530031）

晚期結腸癌，已錯過手術治療的最佳時期，只能采用姑息性綜合治療措施[1]。mFOLFOX6是一種消化道惡性腫瘤的常見化學治療（簡稱化療）方案，對腫瘤細胞的殺傷作用較好，能明顯抑制腫瘤病灶的生長，延長生存時間，但會損傷肝腎功能，影響機體的免疫功能，進而影響療效[2]。雷替曲塞為胸苷酸合成酶抑制劑，抗腫瘤作用強，廣泛應用于結直腸癌的治療[3]。奧沙利鉑是臨床常用抗腫瘤藥物，能抑制腫瘤細胞DNA的合成和復制，常用于轉移性結直腸癌的治療。胎盤多肽注射液是一種提取自胎盤的小分子多肽，具有抗過敏反應、抗腫瘤、增強機體免疫力、促進骨折愈合等作用，廣泛用于胃癌、肺癌、卵巢癌等惡性腫瘤的輔助治療[4]。本研究中探討了胎盤多肽注射液聯合雷替曲塞與奧沙利鉑治療晚期結腸癌的臨床療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《結腸癌規范化診療指南（試行）》中有關晚期結腸癌的診斷標準[5]；能耐受本研究所用藥物；本研究經我院醫學倫理委員會批準，簽署知情同意書。

排除標準：嚴重肝腎功能不全；其他惡性腫瘤；精神障礙；妊娠期及哺乳期。

病例選擇與分組：選取我院2016年8月至2018年1月收治的晚期結腸癌患者95例，按隨機數字表法分為對照組（47例）和研究組（48例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組患者給予mFOLFOX6化療方案：注射用奧沙利鉑（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20093811，批號為 20160210，規格為每支 50 mg）85 mg／m2，靜脈滴注，2 h給藥完畢，第 1天；注射用亞葉酸鈣（廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20040612，批號為 20160415，規格為每支 100 mg）400 mg ／m2，靜脈滴注，2 h給藥完畢第1天；氟尿嘧啶葡萄糖注射液（山東華魯制藥有限公司，國藥準字 H20040384，批號為20160414，規格為每支500 mL∶氟尿嘧啶0.5 g與葡萄糖 25 g）2 400 mg ／m2，靜脈滴注，持續 46 h。治療組患者給予胎盤多肽注射液（貴州泰邦生物制品有限公司，國藥準字H20046260，批號為20151216，規格為每支4 mL）8 mL加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，1次／日，連續用藥2周，停藥1周；聯合注射用雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20090325，批號為 20160113，規格為每支 2 mg）靜脈滴注，1h內給藥完畢，劑量為3mg／m2，第1天＋注射用奧沙利鉑靜脈滴注，2 h內給藥完畢，劑量為130 mg／m2，第1天。兩組均每3周為1個療程，連續治療6個療程。

1.3 觀察指標與療效判定標準[6]

臨床療效判定：完全緩解（CR），臨床癥狀完全消失，腫瘤徹底消失；部分緩解（PR），臨床癥狀明顯改善，病灶減小50%以上；穩定（NC），病灶減小50%以內或增大25%以內；進展（PD），病灶增大25%以上，或有新的病灶出現。以前三者合計為疾病控制。

觀察指標：分別于治療前和治療結束時采集患者空腹靜脈血 10 mL，其中，5 mL以 2 000 r／min的轉速、13.5 cm的離心半徑離心15 min分離血清；另5 mL加肝素抗凝，備用。檢測并比較兩組治療前后血清糖類抗原 199（CA199）、癌胚抗原（CEA）水平及外周血 CD4＋，CD8＋及 CD4＋／CD8＋。應用雙抗夾心酶聯免疫（ELISA）檢測試劑盒（上海江萊生物科技有限公司）血清CA199和CEA水平檢測，操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行；應用貝克曼CytoFLEX流式細胞儀檢測外周血CD4＋，CD8＋，CD4＋／CD8＋水平。

生活質量：采用卡式（KPS）評分[7]。治療后，分數增加不低于10分為改善；分數增加或減少范圍在10分以內為穩定；分數減少不低于10分為下降。總改善＝改善＋穩定。

安全性：統計并比較兩組治療過程中胃腸道反應、貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、外周神經毒性、轉氨酶升高等不良反應的發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以表示，數據呈正態分布，方差齊性，行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表3 兩組患者不良反應發生情況比較

表4 兩組患者生活質量改善情況比較[例（%）]

表5 兩組患者臨床指標比較（±s）

表5 兩組患者臨床指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。

對照組（n＝47）治療組（n＝48）t值P值治療前46.83 ±4.05 46.04 ±3.97 0.960 0.170治療后34.25 ±3.16*23.07 ±2.84*18.145 0.000治療前20.52 ±1.34 20.89 ±1.48 1.277 0.102治療后15.57 ±0.85*8.39 ±0.41*52.610 0.000治療前33.26 ±4.07 33.24 ±4.12 0.024 0.491治療后27.24 ±3.64*32.50 ±3.98 6.718 0.000治療前29.02 ±5.01 28.97 ±4.96 0.049 0.481治療后25.14 ±4.25*28.63 ±4.50 3.885 0.000治療前1.16 ±0.50 1.15 ±0.43 0.105 0.458治療后1.03 ±0.30*1.14 ±0.34 1.671 0.049 CA199（U ／mL） CEA（μg／mL） CD4＋（% ） CD8＋（% ） CD4＋／CD8＋組別

3 討論

結腸癌的發病部位在直腸和乙狀結腸的交界處，惡性程度高，發病機制尚不明確，認為與年齡、遺傳性、生活方式、環境污染等因素有關[8]。mFOLFOX6化療方案是美國國立綜合癌癥網（NCCN）推薦的中晚期結直腸癌一線化療方案，對病灶的抑制作用較強，能延長生命，但毒副反應較強，影響整體療效[9]。雷替曲塞為新型喹唑啉葉酸鹽類似物，通過特異性抑制胸苷酸合成酶來阻斷DNA的修復，還能在進入細胞后生成多種多聚谷氨酸類化合物，加強對胸苷酸合成酶的抑制作用，發揮抗腫瘤作用[10]。奧沙利鉑是第3代鉑類化療藥物，進入機體后生成烷化結合物，抑制DNA的合成和復制，具有較強的抗癌活性，對多種腫瘤都有較好的抑制作用。胎盤多肽注射液的相對分子量僅為5 000×106，具有比傳統肽類免疫劑更強的免疫增強作用[11]。

本研究結果顯示，治療組的疾病控制率明顯高于對照組，提示聯合治療療效顯效。這可能是由于胎盤多肽注射液聯合雷替曲塞與奧沙利鉑治療晚期結腸癌具有協同增效的作用。治療組治療后血清CA199和CEA水平均明顯低于對照組，提示聯合治療能明顯降低血清CA199和CEA水平。CA199是一種常見的黏蛋白型糖類蛋白腫瘤標志物，在腫瘤組織或胚胎組織中異常表達，導致血清水平升高，其血清水平能用于結直腸癌診斷和預后的判斷[12]。CEA是一種大腸癌組織生成的糖蛋白，屬于廣譜腫瘤標志物，可用于結直腸癌、肺癌、乳腺癌等的診斷、病情評估及預后判斷[13]。治療組治療后的 CD4＋，CD8＋，CD4＋／CD8＋水平均明顯高于對照組。提示聯合治療能改善T淋巴細胞亞群水平。胎盤多肽注射液能促進骨髓造血紅細胞生成、分化、增殖，提高免疫因子的生物學活性，提高腫瘤細胞介導的免疫應答，激活T淋巴細胞，增強機體的免疫功能[14]。治療組治療過程中的不良反應發生率明顯低于對照組，治療后生活質量改善率明顯高于對照組，提示聯合治療安全性高，可改善患者生活質量。

綜上所述，胎盤多肽注射液聯合雷替曲塞與奧沙利鉑治療晚期結腸癌的臨床療效顯效，能明顯降低血清CA199和CEA水平，改善T淋巴細胞亞群水平及生活質量，且安全性較好，值得臨床推廣。