益生菌聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片對支氣管哮喘伴變應(yīng)性鼻炎患兒外周血Th17／Treg免疫平衡的影響*

譚燕萍，李景新，歐曉華，陳錫傳

（廣東省肇慶市廣寧縣中醫(yī)院，廣東 肇慶 526300）

支氣管哮喘患兒體內(nèi)常存在輔助性T細(xì)胞（Th1）／調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）失調(diào)[1]。變應(yīng)性鼻炎的主要臨床表現(xiàn)為早晨、夜晚、接觸過敏原后發(fā)作的陣發(fā)性噴嚏，大量流涕，鼻癢，以及單側(cè)或雙側(cè)、間歇或持續(xù)性的鼻塞等，部分患者伴隨嗅覺減退，與支氣管哮喘同為臨床常見的變態(tài)反應(yīng)性呼吸道疾病，兩者的病因與病機(jī)具有相關(guān)性，常合并發(fā)生。調(diào)查顯示，超過80%的支氣管哮喘患兒同時(shí)伴發(fā)變應(yīng)性鼻炎[2]。臨床常用治療藥物為孟魯司特鈉，但單用對癥狀改善效果不佳。益生菌定植于腸道，具有調(diào)節(jié)宿主全身免疫功能的作用[3]。本研究中采用益生菌聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療支氣管哮喘伴變應(yīng)性鼻炎，觀察其臨床療效及對患兒肺功能、外周血Th17／Treg免疫平衡等的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）》中支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，以及《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南（2015年，天津）》中變應(yīng)性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；支氣管哮喘慢性發(fā)作持續(xù)期，且伴隨變應(yīng)性鼻炎間歇發(fā)作；家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重的全身性疾病或其他免疫調(diào)節(jié)功能異常；入組前3個(gè)月內(nèi)服用過免疫增強(qiáng)藥；依從性差，中途退出治療。

病例選擇與分組：選取我院2017年6月至2018年3月收治的患兒106例，按入院順序隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，各53例。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n＝53）

1.2 方法

兩組患兒均予以止咳、吸入激素等對癥的常規(guī)治療。對照組在此基礎(chǔ)上服用孟魯司特鈉咀嚼片（Merck Sharp＆ Dohme Ltd.，國藥準(zhǔn)字 J20130053，規(guī)格為每片4 mg）每次4 mg，每日1次；試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格為每粒210 mg）每次210 mg，每日3次。所有患兒均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

肺功能指標(biāo)：采用肺功能檢測儀檢測，包括用力肺活量（FVC）、第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）、呼氣峰值流速（PEF），測量 3 次，取均值。

外周血Th17／Treg相關(guān)細(xì)胞因子：抽取患兒空腹外周靜脈血，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測血清白細(xì)胞介素17（IL-17）、白細(xì)胞介素10（IL-10）、白細(xì)胞介素 6（IL-6）的含量，采用 MK3 型酶標(biāo)儀（芬蘭雷勃）檢測，試劑盒由上海藍(lán)基公司提供。

T淋巴細(xì)胞亞群：檢測 T淋巴細(xì)胞亞群 CD4＋及CD8＋水平，儀器和試劑盒均由上海匯中細(xì)胞生物科技有限公司提供。

療效判定[6]：癥狀消失為顯效；癥狀緩解，發(fā)病頻率降低為有效；癥狀無有效緩解，發(fā)病頻率無明顯降低為無效。以前兩者合計(jì)為總有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患兒臨床療效比較[例（%），n＝53）]

表3 兩組患兒肺功能指標(biāo)變化比較（±s，n＝53）

表3 兩組患兒肺功能指標(biāo)變化比較（±s，n＝53）

試驗(yàn)組對照組t值P值治療前2.28 ± 0.72 2.26 ±0.69治療3個(gè)月后3.41 ± 0.86 0.73 ± 0.05 t值7.335 4.338 P值0.000 0.000治療前1.46 ± 0.63 1.49 ±0.66治療3個(gè)月后2.84 ± 0.75 2.13 ±0.82 t值10.257 4.426 P值0.000 0.000治療前3.74 ± 0.88 3.76 ±0.83治療3個(gè)月后6.02 ± 0.93 5.49 ±0.87 t值12.964 10.474 P值0.000 0.000 FVC（L） FEV1（%） PEF（L ／s）組別3.656 0.000 4.651 0.000 3.030 0.003

表4 兩組患兒外周血Th17／Treg相關(guān)細(xì)胞因子水平比較（±s，pg／mL，n＝53）

表4 兩組患兒外周血Th17／Treg相關(guān)細(xì)胞因子水平比較（±s，pg／mL，n＝53）

IL-17 IL-6 IL-10組別6.908 0.000 5.725 0.000 11.354 0.000試驗(yàn)組對照組t值P值治療前53.16 ± 4.89 52.97 ±5.02治療后3個(gè)月41.85 ± 4.31 47.62 ±4.29 t值12.632 5.898 P值0.000 0.000治療前121.30 ± 23.57 119.63 ±22.92治療后3個(gè)月54.96 ± 12.86 68.75 ±11.92 t值17.987 14.338 P值0.000 0.000治療前30.35 ± 3.11 29.87 ± 2.93治療后3個(gè)月45.79 ± 4.69 36.55 ±3.62 t值19.974 10.442 P值0.000 0.000

表5 兩組患兒T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s，n＝53）

表5 兩組患兒T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s，n＝53）

CD4＋（%） CD8＋（%） CD4＋／CD8＋組別6.968 0.000 7.246 0.000 5.722 0.000試驗(yàn)組對照組t值P值治療前46.10 ± 3.82 46.38 ±3.72治療后3個(gè)月31.52 ± 3.93 36.97 ±4.12 t值19.367 12.341 P值0.000 0.000治療前20.53 ± 2.69 20.73 ± 2.52治療后3個(gè)月26.01 ± 2.12 23.17 ±1.91 t值11.648 5.618 P值0.000 0.000治療前2.17 ± 0.38 2.10 ±0.41治療后3個(gè)月1.39 ± 0.27 1.75 ±0.37 t值12.182 4.614 P值0.000 0.000

表6 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n＝53]

3 討論

支氣管哮喘與變應(yīng)性鼻炎均為氣道變應(yīng)性疾病，兩種疾病的發(fā)病，聯(lián)系緊密，均具有相似的組織學(xué)、免疫學(xué)、病理學(xué)特性[7]。前者病變發(fā)生在下呼吸道，后者病變發(fā)生在上呼吸道，由于上下呼吸道解剖結(jié)構(gòu)的密切關(guān)系，兩種疾病常合并發(fā)病[8]，加重發(fā)病癥狀，增加治療難度。

支氣管哮喘伴變應(yīng)性鼻炎治療重點(diǎn)在于抑制氣道炎癥，目前臨床常用藥物包括孟魯司特鈉等白三烯調(diào)節(jié)劑、布地奈德等吸入型糖皮質(zhì)激素、沙美特羅等吸入型長效β2受體激動劑等[9]。白三烯是支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎等氣道炎癥中的重要介質(zhì)，對支氣管平滑肌有極強(qiáng)的收縮作用，可促進(jìn)黏液的形成和分泌，并增加血管壁的通透性，造成黏膜下組織水腫[10]。孟魯司特鈉為長效白三烯調(diào)節(jié)劑，可特異性抑制氣道平滑肌上的相關(guān)受體，降低氣道反應(yīng)性，緩解慢性炎癥，減少黏液分泌，常用于小兒支氣管哮喘伴變應(yīng)性鼻炎的治療[11]。腸道菌群的狀態(tài)與機(jī)體的免疫系統(tǒng)關(guān)系密切[12]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊是臨床常用的益生菌制劑，益生菌可定植于腸道，維持宿主的微生態(tài)平衡，并直接或間接地影響淋巴細(xì)胞功能，抑制炎性免疫反應(yīng)，可用于過敏等免疫失調(diào)性疾病的治療。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒治療總有效率明顯高于對照組患兒，且肺功能相關(guān)指標(biāo)FVC，F(xiàn)EV1，PEF均明顯高于對照組。

支氣管哮喘和變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病與多種炎性因子、免疫細(xì)胞有密切關(guān)系。T淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫功能相關(guān)的重要免疫活性細(xì)胞，分為 CD3＋，CD4＋，CD8＋等亞群。支氣管哮喘伴變應(yīng)性鼻炎患兒常出現(xiàn)T淋巴細(xì)胞亞群中 CD4＋和 CD8＋的動態(tài)平衡失調(diào)，具體為 CD4＋和CD4＋／CD8＋升高，CD8＋水平下降，導(dǎo)致機(jī)體炎性因子分泌增加，加重氣道炎癥[13]。Th17／Treg 細(xì)胞免疫失衡也與支氣管哮喘和變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病有關(guān)，其中Th17細(xì)胞分泌的IL-17和IL-6為促炎因子，可介導(dǎo)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生炎性反應(yīng)[14]。Treg細(xì)胞可分泌IL-10等抗炎因子，因此具有維持免疫平衡的作用。基于以上機(jī)制，本研究中通過檢測患兒T淋巴細(xì)胞亞群CD4＋和CD8＋水平及外周血血清IL-17，IL-6，IL-10的水平來反映患兒的免疫平衡狀態(tài)，以評估支氣管哮喘與變應(yīng)性鼻炎的控制情況。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，試驗(yàn)組患兒血清IL-17和IL-6水平均明顯低于對照組，IL-10水平明顯高于對照組；試驗(yàn)組患兒CD4＋和CD4＋／CD8＋水平均明顯低于對照組，CD8＋水平明顯高于對照組，提示益生菌與孟魯司特鈉咀嚼片聯(lián)合用藥方案可改善支氣管哮喘伴變應(yīng)性鼻炎患兒的免疫失衡狀態(tài)和免疫功能，療效優(yōu)于單獨(dú)用藥方案。另外，大部分患兒對孟魯司特鈉腹痛腹瀉的耐受性較好，不良反應(yīng)輕微，少部分會出現(xiàn)腹痛腹瀉、惡心嘔吐、頭暈嗜睡等不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥較安全，不會增加不良反應(yīng)。

綜上所述，對于支氣管伴變應(yīng)性鼻炎患兒使用益生菌聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片可提高臨床療效，調(diào)節(jié)Th17／Treg免疫平衡，增強(qiáng)患兒肺功能，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但由于本研究納入樣本量有限，對其長期療效及作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。