吡非尼酮不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

沈 俊，吳秋慧，葛衛(wèi)紅

（南京鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008）

吡非尼酮是一種治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）的新藥，具有抗纖維化、抗炎和抗氧化作用，通過抑制成纖維細(xì)胞從而阻止肺纖維化的進(jìn)展[1]，分別于2011年在歐洲和2014年在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療IPF。2015年，美國(guó)胸科學(xué)會(huì)、歐洲呼吸學(xué)會(huì)、日本呼吸學(xué)會(huì)、拉丁美洲胸科協(xié)會(huì)治療指南提出，吡非尼酮作為一種新型藥物，被推薦在有條件的情況下用于IPF的治療[2]。臨床研究表明，吡非尼酮在IPF患者的治療中耐受性好，常見不良反應(yīng)有光敏性、厭食癥、惡心、胃應(yīng)激反應(yīng)、疲勞、困倦、皮疹、肝功能不全[如γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GTP）升高、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高][3]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外陸續(xù)有吡非尼酮藥品不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道，但鮮有系統(tǒng)分析。本研究中對(duì)國(guó)內(nèi)外關(guān)于吡非尼酮不良反應(yīng)的報(bào)道進(jìn)行回顧性分析，探討其一般規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床合理用藥、減少不良反應(yīng)提供參考。

1 資料與方法

以“吡非尼酮”“不良反應(yīng)”“pirfenidone”“adverse reactions”“case report”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed，Embas，Medline等，收集關(guān)于吡非尼酮致不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道，并逐篇查閱全文。文獻(xiàn)遴選時(shí)，剔除綜述、重復(fù)病例及按照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》無(wú)法判斷藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系的報(bào)道，為獲取更多有效信息，未將簡(jiǎn)單病例（缺失項(xiàng)＞3項(xiàng)）剔除。提取文獻(xiàn)中患者性別、年齡、用法用量、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)／器官及臨床表現(xiàn)、治療處理與轉(zhuǎn)歸等信息并進(jìn)行回顧性分析[4-5]。

2 結(jié)果

2.1 資料收集

共檢索11篇文獻(xiàn)，涉及13例患者，詳見表1。所有病例診斷均為IPF，所有文獻(xiàn)均為國(guó)外文獻(xiàn)[6-16]。

2.2 患者性別與年齡

13例患者中，已知12例患者的一般資料，其中男10例，女 2例；年齡54～80歲，平均 69.6歲。

2.3 給藥途徑與給藥劑量

13例患者均為口服給藥，9例患者用藥時(shí)出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)吡非尼酮的劑量為 0.6～2.4 g／d，其余 4例文獻(xiàn)未說明。

2.4 不良反應(yīng)表現(xiàn)

7例患者出現(xiàn)皮膚光敏反應(yīng)，多發(fā)于臉部、雙手、背部，表現(xiàn)為發(fā)癢、紅腫、脫皮。1例患者出現(xiàn)過敏綜合征，表現(xiàn)為軀干和四肢的非暴露部位出現(xiàn)硬結(jié)性和水腫性紅斑，有38.0℃或以上高燒及頸部淋巴結(jié)腫大。1例患者出現(xiàn)紅斑狼瘡，上肢背部、頸部及面部有壓痛性和水腫性紅斑。3例患者出現(xiàn)低鈉血癥，血鈉水平為124～127 mg／dL。1例患者出現(xiàn)肝功能衰竭，表現(xiàn)為食欲減退、惡心、黃疸，以及肝功能檢查示總膽紅素／結(jié)合膽紅素 12.8 ／7.5 mg ／dL，ALT 1 260 U ／L，AST 526 U ／L，堿性磷酸酶（ALP）434 U ／L。

2.5 不良反應(yīng)的處理與轉(zhuǎn)歸

光敏反應(yīng)、過敏綜合征、紅斑狼瘡患者進(jìn)行停藥及對(duì)癥處理，如使用口服或外用糖皮質(zhì)激素。低鈉血癥患者停藥，肝功能衰竭患者停藥并進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)、機(jī)械通氣及藥物治療。13例患者中12例在停藥后1～9周內(nèi)好轉(zhuǎn)或消失，另有1例肝損傷患者在4 d后死亡。

3 討論

3.1 不良反應(yīng)相關(guān)因素

患者性別與年齡：13例患者中，男11例（84.62%），女 2例（15.38%），男女比例為 5.5∶1，可能與 IPF 發(fā)病率男性高于女性有關(guān)?；颊咂骄挲g69.6歲，大于60歲11例，可能與IPF發(fā)病多在中年及以上有關(guān)。吡非尼酮經(jīng)肝臟和腎臟代謝，藥品說明書提示老年患者不需要調(diào)整用藥劑量，但其血漿白蛋白含量下降，肝腎功能減退，免疫力下降，合并慢性疾病種類多，會(huì)使患者對(duì)藥物敏感性增加、不良反應(yīng)耐受力下降、不良反應(yīng)發(fā)生率增加，對(duì)使用吡非尼酮的老年患者應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

給藥劑量：在9例已說明使用劑量的患者中，2例劑量為 0.6 g ／d，其余為 1.2 ～2.4 g／d。劑量越高，發(fā)生不良反應(yīng)的可能性越大。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，如吡非尼酮相關(guān)不良反應(yīng)不能耐受，劑量減少可能有幫助，可能吡芬尼酮不良反應(yīng)的發(fā)生率與劑量呈正相關(guān)[17]。根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，建議吡非尼酮?jiǎng)┝靠蓽p少至每次267～534 mg，每日2～3次與食物同服，然后重新增加到建議的每日劑量。如果需要減少劑量，建議首先減少與1 d中不良反應(yīng)最明顯的時(shí)間段相對(duì)應(yīng)的劑量，如早上出現(xiàn)惡心，推遲或減少早晨服用1～2粒膠囊，可能有助于減輕胃腸道癥狀[17]。如劑量減少后，不良反應(yīng)仍持續(xù)存在，應(yīng)考慮暫時(shí)停止治療，直到耐受（通常需1～2周）。一旦癥狀得到緩解或耐受，可重新使用吡非尼酮。

3.2 皮膚不良反應(yīng)

13例中有7例為皮膚不良反應(yīng)。在吡非尼酮治療中，皮膚相關(guān)不良反應(yīng)起初可表現(xiàn)為紅斑（有或無(wú)水腫）或光毒性燒傷樣皮疹，通常發(fā)生在暴露于陽(yáng)光的身體區(qū)域。其不同于過敏性發(fā)疹，會(huì)逐漸影響皮膚的所有部分，包括沒有暴露在陽(yáng)光下的區(qū)域[18]。吡非尼酮在光敏反應(yīng)中的潛在機(jī)制可能是光毒性，且與藥物吸收紫外線UVB和UVA的能力有關(guān)，通過吸收紫外線能量后轉(zhuǎn)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)，在激發(fā)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛鶓B(tài)的過程中由于活性氧和脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致皮膚損傷[19]。吡非尼酮誘導(dǎo)的光敏反應(yīng)與日光暴露量呈正比，本研究中發(fā)生光敏反應(yīng)的6例患者均為男性，可能與生活習(xí)慣有關(guān)（男性很少做防曬措施，而女性應(yīng)用防曬產(chǎn)品或使用遮陽(yáng)傘均可避免日光曝曬）。因此，在服用吡非尼酮后，應(yīng)避免長(zhǎng)時(shí)間暴露在日光下，使用具有高保護(hù)因子的防曬霜以降低皮膚反應(yīng)的嚴(yán)重程度。另外，應(yīng)注意強(qiáng)烈的人工光源（如節(jié)能熒光燈）；穿著厚的編織衣服，使用寬邊帽和戴手套避光。如不可避免在中午暴露于陽(yáng)光下，可在午餐時(shí)間減少給藥劑量。患者若出現(xiàn)嚴(yán)重光敏事件（紅斑和水腫伴滲出、糜爛、起泡、裂痕或脫水），應(yīng)立即停藥或減量，并至醫(yī)院就診。在皮膚損傷出現(xiàn)后，立即使用局部治療燒傷藥（如磺胺嘧啶銀或強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素），可有助于減輕反應(yīng)和改善相關(guān)癥狀。7例發(fā)生皮膚反應(yīng)的患者通過停藥或減量，或使用糖皮質(zhì)激素等處理，均于1周至3個(gè)月內(nèi)好轉(zhuǎn)。待皮膚不良反應(yīng)消失后，再考慮逐步增加吡非尼酮?jiǎng)┝俊?/p>

表1 吡非尼酮致不良反應(yīng)案例臨床信息

3.3 肝功能衰竭

肝功能損傷為藥品說明書中提及的常見不良反應(yīng)。本研究中收集1例肝功能衰竭案例，患者在藥物暴露1個(gè)月后出現(xiàn)不良反應(yīng)，沒有任何發(fā)熱、皮疹，只有惡心，查肝藥酶 ALT 1 260 U ／L，AST 526 U ／L，ALP 434 U ／L，患者在肝重癥監(jiān)護(hù)病房接受保守治療和血液透析后仍死亡。吡非尼酮肝功能損傷的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能為藥物或其代謝產(chǎn)物直接引起細(xì)胞應(yīng)激或氧化應(yīng)激，或半抗原化后形成新抗原，可能導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)變，進(jìn)一步激活凋亡途徑，產(chǎn)生免疫激活和損傷[16]。在吡非尼酮大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，約4%的患者報(bào)告了肝毒性，其中1%患者由于無(wú)癥狀且輕度到中度肝藥酶升高而被要求終止用藥。臨床用藥中，建議在服用吡非尼酮前4周內(nèi)，加強(qiáng)患者肝功能監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物所致肝功能損傷，一般情況下有癥狀的達(dá)3～5倍ALT規(guī)定上限的升高和無(wú)癥狀的達(dá)5倍ALT規(guī)定上限的升高，應(yīng)終止用藥[20]。

3.4 其他不良反應(yīng)

藥物超敏反應(yīng)綜合征、藥物性紅斑狼瘡和低鈉血癥為較罕見的不良反應(yīng)，在藥品說明書中未提及，本研究各報(bào)告1例、1例、3例，均在停藥或?qū)ΠY治療后好轉(zhuǎn)。藥物超敏反應(yīng)綜合征可能為吡非尼酮抑制炎性細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、干擾素（IFN）-γ、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12和增強(qiáng)白細(xì)胞介素10導(dǎo)致的，從而導(dǎo)致人類皰疹病毒-6活化和超敏反應(yīng)的發(fā)生[13]。另外，吡非尼酮通過抑制TNF-α的上游調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TFG-β）發(fā)揮作用，而TNF-α抑制劑與全身性狼瘡和皮膚藥物誘發(fā)的狼瘡有關(guān)[21]。藥物導(dǎo)致的低鈉血癥可能由于通過增加下丘腦的抗利尿激素（ADH）的產(chǎn)生而導(dǎo)致[15]。有3例患者停藥后血鈉水平回升至用藥前水平。臨床醫(yī)師在患者服用一段時(shí)間后不僅要注意光敏反應(yīng)，還要留意如藥物超敏反應(yīng)綜合征、藥物性紅斑狼瘡和低鈉血癥，并有必要在服藥初期做血清學(xué)檢查。

4 結(jié)語(yǔ)

作為一種新型的治療IPF藥物，吡非尼酮為臨床用藥提供了新選擇，但其相關(guān)不良反應(yīng)也不容忽視，其藥品不良反應(yīng)可累及多個(gè)系統(tǒng)／器官，尤其是皮膚及肝功能損傷。對(duì)于初次服用吡非尼酮的患者，藥師應(yīng)進(jìn)行用藥教育，而對(duì)于老年患者、大于1.2 g／d的大劑量患者，更應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，警惕罕見不良反應(yīng)的發(fā)生。