苦參堿農用活性及其結構修飾研究進展

吳波　程杏安　蔣旭紅　劉展眉

摘要：研究證明苦參堿具有多種農用活性，是當前少數最具推廣應用前景的天然植物源農藥之一。從苦參堿的殺蟲活性，抑制真菌、細菌活性以及生長調節(jié)活性3個方面對其農用活性研究進行綜述，同時對苦參堿衍生物的修飾合成進展進行概述。

關鍵詞：苦參堿;農用活性;苦參堿衍生物;修飾合成

中圖分類號： TQ450.2+1文獻標志碼： A

文章編號：1002-1302（2019）08-0123-07

苦參堿廣泛存在于苦參（Sophora flavescenns）、苦豆子（S.alopecuroides L.）及廣豆根（S.subprostrata）等豆科植物中，屬于四環(huán)喹嗪啶類化合物，具有多個方面的重要藥理活性，研究發(fā)現(xiàn)其有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、解熱、降溫等中樞抑制性作用，不僅對結核桿菌等有較好的抑制作用，而且在心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、抗腫瘤等方面也有較好的藥用價值[1-6]。

植物源農藥屬于綠色農藥的一大類，創(chuàng)制新型綠色農藥成為當前農藥開發(fā)的主流之一?？鄥A因其具有較好的殺蟲、抑菌、生長調節(jié)等農用活性，成為當前少數最具推廣應用前景的植物源農藥之一，使其在農業(yè)上具有較大的發(fā)展前景。因此，本文基于近年來對苦參堿及其衍生物的農用活性和苦參堿結構修飾的研究進行綜述，為進一步加快苦參堿在植物源農藥方面的研究和開發(fā)應用提供指導。

1苦參堿的理化性質

苦參堿為針狀或棱狀結晶，分子式為C15H24N2O，相對分子質量為248.36，英文名為matrine，熔點為76 ℃，易溶于水、苯、三氯甲烷、乙醚和二氧化碳，難溶于石油醚[7]。其結構式見圖1。

苦參堿為羽扇烷寧（lupanine）的異構體，屬于四環(huán)的喹嗪啶類（quinolizidine），分子骨架可看作是2個雙稠環(huán)哌啶環(huán)駢合而成。由駢合部位可知苦參堿是屬于內酰胺狀態(tài)?？鄥A的N-16和C-15內酰胺結構可被皂化，生成羧酸衍生物或苦參酸（matrinic acid），苦參酸又易脫水環(huán)合，生成苦參堿[8]。

2苦參堿的農用活性

近年來，許多研究人員通過細胞生物學、分子生物學等技術手段在苦參堿農用生物活性試驗上做了許多嘗試，發(fā)現(xiàn)其對植物和禽畜均具有殺蟲、抗菌和生長調節(jié)等生物活性。

2.1苦參堿的殺蟲活性

2.1.1農業(yè)害蟲毒殺活性

苦參堿對多種農業(yè)害蟲具有顯著的毒殺活性，如雙翅目韭菜遲眼蕈蚊（Bradysia odoriphaga），鱗翅目稻縱卷葉螟（Cnaphalocroci smedinalis）、茶尺蠖（Ectropis oblique hypulina Wehrli）和楊扇舟蛾（Clostera anachoreta）等，直翅目蝗蟲，同翅目蘋果綿蚜[Eriosoma lanigerum （Hausmann）]、梨木虱（Psylla chinensis Yang et Li），膜翅目樟葉蜂（Mesonura rufonota Rohwer），螨類如枸杞癭螨（Aceri macrodonis Keifer）及根結線蟲等，其作用方式主要為觸殺和胃毒作用[9]。

孫貝貝等以食用菌韭菜遲眼蕈蚊為對象，對1%苦參堿可溶液劑、4.5%高效氯氰菊酯乳油和22.4%螺蟲乙酯懸浮劑等5種殺蟲劑進行室內毒力測定，結果發(fā)現(xiàn)供試的5種藥劑中苦參堿對韭菜遲眼蕈蚊的毒力最高，是防控韭菜遲眼蕈蚊合適的生物農藥[10]。李燕芳等采用1%苦參堿可溶液劑防治稻縱卷葉螟，效果顯著，且該藥劑對水稻安全[11]。曾榮樟采用噴粉技術進行研究，提出苦參堿可以作為防治淡竹毒蛾（Pantana simplex）幼蟲的藥劑[12]。安哲等研究發(fā)現(xiàn)，在茶園病蟲防治時使用0.6%苦參堿水劑600倍稀釋液對茶尺蠖有較好防效[13]。湯萬輝分別利用1.1%苦參堿粉劑和1%苦參堿可溶性液劑防治樟葉蜂，均取得了高效的殺蟲效果[14]。王炳太研究證明，在黃瓜移栽定植后立即用0.5%苦參堿水劑 200～300倍液灌根，每株灌藥液500 mL，在30 d內能夠預防黃瓜根結線蟲病的發(fā)生[15]。蔡國祥等研究表明，苦參堿對桑園害蟲如桑尺蠖（Phthonandria atrilineata Butler）、大造橋蟲（Ascotis selenaria Schiffermuller et Denis）、桑毛蟲（Porthesia xanthocampa Dyer）、紅腹白燈蛾[Spilarctia subcamea（Walker）]、白毛蟲科（Pilargidae）、桑薊馬（Pseudcden drothrips mori Niwa）、朱砂葉螨（Tetranychus cinnabarinus）的防治具有一定效果，而且在安全間隔期后采摘桑葉喂蠶，對家蠶的生長發(fā)育和產繭量性狀無不良影響[16]。

另外研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿與其他生物農藥按一定比例混配具有顯著的增效作用，而且具有防止和克服有害生物的抗藥性，減少用藥次數等優(yōu)點[17]，因此受到許多植物保護工作者的青睞。宋兆本研究發(fā)現(xiàn)，使用1%除蟲菊素·苦參堿微囊懸浮劑對蘋果綿蚜有較好的防治效果，且對果樹生長沒有影響，所以可以作為果園防治蘋果綿蚜的專治藥劑[18]。王芳等配制1%苦參堿·藜蘆堿水劑時，采用莖葉噴霧法噴灑枸杞，結果顯示其對枸杞癭螨具有較好的防治效果，且對枸杞樹的葉、花、果實均沒有產生藥害作用[19]。將苦參堿與煙堿進行混配，也同樣取得了理想的殺蟲效果。曾麗瓊等采用 1.2% 苦參堿·煙堿可溶性液劑對馬尾松毛蟲（Dendrolimus punctatus Walker）進行防治試驗，結果表明1.2%苦參堿·煙堿可溶性液劑800倍液防治馬尾松毛蟲效果顯著，而且其防治效果明顯高于苦參堿單一藥劑農藥[20]。楊廷勇等采用 1.2% 煙堿·苦參堿乳油對草原蝗蟲進行防治試驗，結果表明該乳油對草原蝗蟲具有良好的防治效果，而且對人畜安全[21]。羅蘭等研究發(fā)現(xiàn)，3.6%煙堿·苦參堿微囊懸浮劑對苜蓿蚜（Aphis craccivora Koch）和薊馬均具有很好的防治效果[22]。

2.1.2禽畜病原蟲毒殺活性

一直以來，畜牧養(yǎng)殖戶經常受到蟲病問題的困擾，并且此問題會影響畜牧業(yè)的持續(xù)、健康發(fā)展。近年研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿的抗蟲效果優(yōu)良[23]。盧海燕等通過試驗篩選發(fā)現(xiàn)，苦參堿對亞洲璃眼蜱（Hyalomma asiaticum asiaticum）有較高的殺傷效果，且低毒環(huán)保，是研制和開發(fā)防控蜱的復方新制劑的優(yōu)良候選化合物[24]。王國昌等證實苦參堿在防治豬疥螨（Sarcoptes scabiei）病上具有較好的效果[25]。賈英科等把苦參堿水劑用作動物外用殺蟲劑，證實其可有效殺滅動物體表的外寄生蟲豬疥螨、豬血虱（Haematopinus suis）和羊體虱，且安全無毒副作用[26]。綜合上述研究表明，苦參堿具有廣闊的開發(fā)應用前景，但其毒理作用有待進一步研究[26-27]。

2.1.3苦參堿殺蟲活性機制

目前，苦參堿的殺蟲作用機制尚不完全明確，相關研究發(fā)現(xiàn)可能作用于神經系統(tǒng)，先麻痹中樞神經，然后使中樞神經產生興奮，進而作用于橫膈膜及呼吸肌神經，使昆蟲窒息死亡[28]。

2.2苦參堿的抑菌活性

2.2.1真菌抑制活性

研究發(fā)現(xiàn)苦參堿對多種真菌具有抑制作用。李寶燕等采用室內毒力測定和田間試驗相結合的方法證明1.5%苦參堿對葡萄霜霉病菌[Plasmopara viticola（Berk.et Curtis） Berl. et de Toni]有較好的抑制作用，可作為防控霜霉病的有效藥劑[29]。吳紅玉等以黃瓜灰霉?。˙otrytis cinerea）為防治對象，采用菌絲生長速率法和常規(guī)噴霧法，對3%苦參堿水劑進行室內毒力測定和田間藥效試驗，結果表明該藥劑對黃瓜灰霉病菌的毒力較強，EC50僅為對照藥劑腐霉利的1/30[30]。史洪琴等用抑菌圈法研究發(fā)現(xiàn)，0.075%苦參堿對魔芋軟腐病病原菌有較好的抑制效果，其EC50為 0.689 mg/L[31]。楊雪云等研究證實，苦參堿對楊褐斑病菌[Marssonina populi （Lib.） Magn.]、松色二孢菌[Diplodia pinea（Desm.） Kickx]和龍竹材霉變菌（Cladosporium oxysporum）等林木病原真菌孢子萌發(fā)均有明顯的抑制作用[32]。黃亮等研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿與黃芩苷、黃連素等中藥成分混配注射液對從奶牛分離的白色念珠菌（Monilia albican）具有較好的抑制作用，對奶牛乳房炎治療具有較好的效果[33]。張德勝等證明苦參堿與百菌清（四氯間苯二甲腈，chlorothalonil）聯(lián)合使用對甘薯長喙殼（Ceratocystis fimbriata Ellis. et Halsted）的抑制作用優(yōu)于苦參堿單獨使用，有較好的推廣前景[34]。

2.2.2細菌抑制活性

苦參堿的細菌抑制作用在畜牧業(yè)上有較多的研究與應用，趙清梅等證實苦參堿對奶牛子宮中分離的耐藥性大腸桿菌（Escherichia coli）和金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）均有一定的抑制作用[35]。韓歡勝等證明苦參堿具有良好的透皮吸收效果，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌（S.agalactiae）和停乳鏈球菌（S. dysgalactiae equisimilis）均有較強的抑菌殺菌作用，這為奶牛乳房炎新藥研制和開發(fā)提供了理論支持[36]。彭羽等利用苦參注射液治療仔豬白?。毦约膊。〉昧己玫闹委熜Ч鸞37]。王關林等發(fā)現(xiàn)，苦參堿對雞大腸桿菌等常見致病細菌均有明顯的抑制作用，且抑菌譜廣[38]?？鄥A通過調控細菌生長、分裂相關蛋白的合成，阻滯其分裂和生長，并且與細菌的蛋白質結合引發(fā)細胞質固縮、解體而死亡。

2.3生長調節(jié)活性

研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿不僅具有殺蟲和抑菌活性，在動植物生長調節(jié)方面也有一定作用。王寧寧等在研究小麥旗葉中碳水化合物水平對穗生長和物質積累影響的過程中發(fā)現(xiàn)，苦參堿對小麥旗葉蔗糖生物合成有明顯的影響，并與葉片中蔗糖磷酸合成酶和酸性轉化酶活性變化有關[39]。王鳴華等就苦參堿對水稻籽粒灌漿、營養(yǎng)器官干物質積累和轉運、葉片蔗糖磷酸合成酶和酸性轉化酶活性、蔗糖和淀粉含量的影響展開研究，初步闡明苦參堿對水稻生長的調節(jié)作用機制及在水稻代謝中的功能，結果綜合表明苦參堿能明顯促進水稻葉片和莖鞘的干物質向穗轉運，提高葉片蔗糖磷酸合成酶活性，降低酸性轉化酶活性，有利于蔗糖積累[40]。熊鑫研究證明，苦參堿及其相關制品在田間推薦濃度（166.5 mg/L）下能夠在營養(yǎng)期促進番茄植株生長，生殖期促進果實增產，而對果實品質無不利影響，且能夠誘導植物提高抗逆性[41]。余妙等也證明苦參堿水溶液對綠豆種子萌發(fā)及幼苗生長起促進作用[42]。周苗苗等通過配制不同濃度的苦參堿來浸泡小麥種子并測定種子發(fā)芽勢，結果發(fā)現(xiàn)隨著苦參堿溶液濃度的增加，小麥的發(fā)芽率、發(fā)芽勢、發(fā)芽指數、活力指數、干質量、鮮質量、根冠比及超氧化物歧化酶（SOD）含量均有不同程度的提高，進一步證明苦參堿對植物生長有促進作用[43]。

在動物生長調節(jié)研究方面，近年來研究者發(fā)現(xiàn)苦參堿類化合物對豬、羊、雞等禽畜的生長過程有一定的調節(jié)作用，而且其毒副作用小，安全有效，越來越受到研究者的關注。周維仁等以苦參粗提取物為主，與其他具有抗炎驅蟲或協(xié)同作用的中草藥粗提物復配形成5%和10%苦參堿復方預混劑組合，試驗證實其可以代替鹽霉素作為抗球蟲促生長劑應用于肉仔雞生產，且肉仔雞生產性能和成活率等無顯著性差異[44]。吳畢元通過試驗發(fā)現(xiàn)，中成藥鞣酸苦參堿對斷奶仔豬具有很好的增質量效果，且經濟效益明顯，仔豬無下痢現(xiàn)象[45]。Tanabe等研究發(fā)現(xiàn)，苦參提取物苦參堿和氧化苦參堿可以有效改善運動功能、提高小鼠軸突密度，對脊髓損傷后的功能恢復效果明顯，這對禽畜方面的疾病治療也有一定的借鑒作用[46]。

3苦參堿的修飾合成

苦參堿作為傳統(tǒng)生物農藥，具有低毒安全、低殘留、綠色環(huán)保等優(yōu)點，但也有其不容忽視的缺點，如生物利用度低、活性較差、給藥量大、水溶性較差等，從而限制了其推廣應用。通過化學方法對其結構進行衍生化、轉化和生物活性比較分析，確定其分子結構的關鍵活性鍵位及功能基團，再經過優(yōu)化合成新的苦參堿衍生物，提高苦參堿的生物活性和生物利用度，最終成功設計和創(chuàng)制綠色、環(huán)保、高效的苦參堿類農藥候選化合物成為研究者們的工作重點。

3.1以苦參堿為原料的修飾合成

2011年何黎琴等以苦參堿為原料合成去氧苦參堿和苦參酸，并通過試驗證明其生物活性強于苦參堿[47]（圖2）。

后來何黎琴等又基于分子雜合策略，設計合成N-芐基苦參酸一氧化氮雜合體衍生物，但是沒有進行進一步的農用活性試驗[48]。晁凡以苦參堿為原料，首先對苦參堿進行開環(huán)，得到苦參酸，然后在苦參酸的N位引入芐基，再將其羧基轉變成不同酯和酰胺，經歷4步反應，得到9種結構新穎的苦參堿衍生物[49]（圖3）。

利用野生型革蘭氏陽性菌[枯草芽孢桿菌（Bacillus subtilis）和金黃色葡萄球菌]和革蘭氏陰性菌[綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa）和大腸桿菌]為對象對所得衍生物進行細菌活性抑制試驗，結果發(fā)現(xiàn)苦參酸完全失去了抗菌活性，然而基于芐基引入的產物，將其羧基轉變成酯和酰胺后的衍生物抗細菌活性均明顯提高。鄭曉輝等以苦參堿和氮芥互為藥效基團，并以苦參堿為原料合成了3種新型的氮芥苦參堿衍生物[50]。這種合成方法具有操作簡便、條件易控、成本較低等優(yōu)點。王立升等在苦參堿酰胺鍵的α位引入苯基次亞甲基[51]。在四氫呋喃中，通過氫化鈉作用與芳醛類化合物反應得到4個未見文獻報道的苦參堿衍生物（圖4）。

后來又在二異丙基氨基鋰的催化作用下經親核取代反應合[CM（25]成得到3個未見文獻報道的苦參堿衍生物，而且在反應溫度為-5 ℃，反應時間為2 h的條件下產率最高。

由于結構獨特的醛類化合物具有明顯的抗炎、抑菌活性作用，何雄利用Claisen-Schimidt縮合反應，以苦參堿為先導化合物與芳香醛類、吡啶醛類化合物在氫化鈉的催化作用下，合成了10種新型的苦參堿衍生物（圖5）[52]。

韋星船等分別以茴香醛、黎蘆醛、3，4，5-三甲氧基苯甲醛、2，3，4-三甲氧基苯甲醛為原料，在氫化鈉的作用下，與苦參堿反應合成4個芳香基苦參堿衍生物[53]。但遺憾的是他們都沒有對新合成的苦參堿衍生物進行農用活性試驗，希望后面的研究者可以對這方面作進一步研究。2015年梁鵬云等以苦參堿為原料，經內酰胺水解、酯化和氯代3步反應合成了關鍵中間體——16-N-（氯乙?；?苦參酸酯，再分別與N-苯基哌嗪衍生物反應合成了8個新型的苦參堿衍生物（圖6）[54]。

2016年Teramoto等通過以苦參堿為原料引入酰胺基和叔胺基團合成衍生物4-二甲氨基-1-戊酰哌啶（圖7），對其構效關系進行初步研究，結果表明新合成衍生物的生物活性明顯提高[55]。楊方方等以苦參堿和萘類化合物為原料，以二異丙基氨基鋰和氫化鈉為親核試劑，THF為溶劑，設計并合成了10個含萘結構的新型苦參堿衍生物[56]。

劉華文以苦參堿為母體化合物，采用藥物拼合原理，通過化學方法將苦參堿與亞硝酸叔丁酯進行拼合，得到中間體肟苦參堿，對其結構進行修飾，合成了23個結構新穎的苦參堿衍生物（圖7）[57]。并對所合成的苦參堿肟酯類衍生物進行殺蟲活性測試，結果表明大部分苦參堿肟酯類衍生物對紅蜘蛛（Tetranychus cinnbarinus）和蚜蟲總科（Aphidoidea）等有較好的觸殺活性。

3.2以槐果堿為原料的修飾合成

考慮到苦參堿的13、14位均為飽和鍵，引入基團的難度相對較大，所以研究人員通過以13、14位帶不飽和雙鍵的苦參堿類似物槐果堿為原料，從而降低合成反應的復雜性和基團引入的難度。

郭俊香等以槐果堿為起始原料，經硫代和經典的Michael（邁克爾）加成反應得到10個目標化合物（圖8）[58]。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，所得化合物生物活性均有明顯提高，有望在農用活性方面有較好的效果。柳明玉也通過Michael加成反應，在其13號碳原子上引入了5個巰基化合物，得到結構新穎的5種苦參堿衍生物，并成功地提出了一個新穎、高效、綠色的一鍋法合成二烷基二硫代氨基甲酸苦參堿酯的方法，合成2個苦參堿衍生物[59]。韓曉玲等建立了13α-甲氧基苦參堿合成工藝，并證明衍生物對細菌繁殖體具有較好的殺滅效果，值得進一步研究[60]。

分子設計實踐和研究表明，在化合物中引入含氮雜環(huán)或硫原子等基團能夠極大地提高其生物活性。王鵬等以槐果堿為原料，設計合成了12個酯類衍生物，并通過試驗證明苯環(huán)和氮芥基團的引入可增強苦參堿生物活性（圖9）[61]。

2015年趙利霞鑒于氮原子和硫原子在有機體的組成、生理活性和藥物代謝等方面都有重要作用，通過二硫代的方式，在13位碳原子上引入含氮基團的二硫代苦參堿衍生物[62]。另外，基于苦參堿的水溶性較差，不利于它在農藥或醫(yī)藥研發(fā)領域的廣泛應用，該研究者以槐果堿為底物，以水作反應溶劑，通過經典的Michael加成反應合成了13種新穎的一系列水溶性良好的苦參堿類似物，反應過程中避免了使用毒性比較大的有機溶劑，也不需要金屬催化劑，反應低毒、條件簡單、產率高，具有很好的推廣前景（圖10）。

付奔等以槐果堿為原料，通過Michael加成，疊氮還原酰化反應，制得系列13-酰胺基取代苦參堿衍生物[63]。倪晨旭通過硫代把苦參堿結構中的羰基氧替換為硫原子，并在雙鍵位置通過側鏈加成引入氨基團，半合成了一系列硫代苦參堿衍生物，經藥理活性篩選發(fā)現(xiàn)，這些衍生物的抗炎和抗纖維化等生物活性有明顯提高[64]。

4展望

分析植物化學成分，發(fā)掘具有農用生物活性的天然活性成分，并通過對其進行結構修飾或改造，創(chuàng)制新型綠色農藥成為當前農藥開發(fā)的主流之一?？鄥A分子結構獨特，可改造性強及其生物活性豐富，近些年在農業(yè)應用上的研究也有了較大進展。通過對苦參堿及其類似物的結構修飾合成，結合構效關系研究，能夠獲得殺蟲、抗菌、生長調節(jié)等農用活性顯著提高的苦參堿衍生物。其中筆者認為借鑒苦參堿及其衍生物在醫(yī)學方面進行結構修飾和改造的成功經驗可加快苦參堿農用活性研究方面的進展步伐。

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