反饋系統(tǒng)控制：優(yōu)化藥物組合的人工智能新方法

宗志鵬，喬子耘，張建軍

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科，上海 200125）

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人類對疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療、轉(zhuǎn)歸機(jī)制的了解逐步加深，藥物聯(lián)合治療和個體化診療逐漸成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。截至目前，科學(xué)家應(yīng)用了包括人工智能在內(nèi)的各種技術(shù)探索疾病的聯(lián)合治療和個體化診療，以期提高療效，減少副作用和耐藥性。人工智能最初是使用計算機(jī)系統(tǒng)強(qiáng)大的運(yùn)算能力模擬、延伸乃至擴(kuò)展人類智能的計算機(jī)科學(xué)的一個分支。反饋系統(tǒng)控制（feedback system control，F(xiàn)SC）技術(shù)將人工智能針對復(fù)雜系統(tǒng)和遺傳算法的研究應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，整合生物實(shí)驗、迭代搜索算法和數(shù)學(xué)擬合分析，可以在有限的時間和經(jīng)濟(jì)成本下完成海量的藥物組合篩選和藥物劑量個體化，為藥物臨床研究和疾病治療探索提供了新的思路和方法。

1 人工智能技術(shù)的需求和必要性

聯(lián)合用藥作為一種已被廣泛采取的治療策略，在復(fù)雜疾病的治療中能夠同時作用于多個位點(diǎn)，相對于傳統(tǒng)的單藥應(yīng)用而言，聯(lián)合用藥可顯著提高結(jié)核病療效、減輕毒副作用、降低耐藥性［1］，在癌癥［2］及病毒［3］、細(xì)菌［4-5］、寄生蟲［6］感染性疾病等治療中都有所應(yīng)用。但制定聯(lián)合用藥方案對于醫(yī)師來說依然困難重重：（1）生物系統(tǒng)的復(fù)雜性：生物系統(tǒng)是一個典型的復(fù)雜系統(tǒng)，是若干通路相互交織而形成的龐大信息網(wǎng)絡(luò)。其不僅包含大量組件和海量信息，而且具有自我穩(wěn)態(tài)和自適應(yīng)性［7］。（2）備選藥物眾多：隨著藥物研制技術(shù)的不斷突破，可供臨床使用的藥物日益增加，以結(jié)核病為例，僅一、二線藥物就有14種之多［8］，如何在其中選擇最佳的藥物組合是巨大的挑戰(zhàn)。（3）藥物相互作用：不同藥物的作用通路相互影響，可能會產(chǎn)生拮抗或協(xié)同作用，繼而產(chǎn)生預(yù)期之外的治療作用或毒副反應(yīng)［9］。（4）患者個體差異：患者個體間的差異，如年齡、性別、體重、基因、環(huán)境、飲食等［10］，都能從各種程度上影響藥物療效。

因此，聯(lián)合用藥需兼顧各類內(nèi)部和外部的因素，綜合考量給藥的方式、劑量、時間，制訂個性化的用藥方案。目前臨床藥物組合優(yōu)化大多依賴臨床經(jīng)驗，缺少相應(yīng)的理論依據(jù)支持［11］，因此，需要設(shè)計合理、系統(tǒng)的實(shí)驗方法，有效地探索最優(yōu)藥物組合。此前，科學(xué)家已嘗試了多種策略［12］，主要包括：（1）高通量篩選技術(shù)，對所有藥物組合進(jìn)行搜索和檢測，優(yōu)勢為結(jié)果可靠，但當(dāng)藥物的數(shù)量增加時，篩選的工作量將呈指數(shù)增長，時間和經(jīng)濟(jì)成本過高；（2）基于模型的優(yōu)化方法，通過將生物系統(tǒng)模型化，模擬整個系統(tǒng)對藥物的反應(yīng)。但由于我們對生物信息的了解不夠充分，無法建立完善可靠的系統(tǒng)模型。

人工智能技術(shù)作為目前的熱點(diǎn)技術(shù)，具備深度學(xué)習(xí)、處理復(fù)雜問題的能力，在臨床醫(yī)學(xué)方面有臨床決策、生物信息轉(zhuǎn)化、知識系統(tǒng)集成和建模等［13］應(yīng)用前景，國內(nèi)外研究人員都開始試圖將人工智能技術(shù)應(yīng)用到聯(lián)合用藥方案的制訂當(dāng)中。

2 FSC技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀

在既往的研究中，研究者嘗試了諸如網(wǎng)絡(luò)建模算法、成對組合預(yù)測算法等在內(nèi)的多種人工智能方法［14-15］，雖然這些方法在一定程度上可以識別藥物的相同作用，但在確定藥物劑量以減少副作用和增強(qiáng)療效方面卻不盡如人意。為了應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，F(xiàn)SC被應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究中。2008年，Wong等［16］應(yīng)用綜合系統(tǒng)控制方法來研究細(xì)胞反應(yīng)和潛在的治療應(yīng)用，他們發(fā)現(xiàn)，原本需要十萬次實(shí)驗才能得到的結(jié)果，經(jīng)FSC優(yōu)化過程后僅需數(shù)十次迭代。Sun 等［17］和 Tsutsui等［18］也相繼拓展了FSC的應(yīng)用范圍。目前，F(xiàn)SC技術(shù)之所以能在腫瘤、傳染病等基礎(chǔ)研究領(lǐng)域發(fā)揮強(qiáng)大作用，主要得益于以下幾點(diǎn)：（1）自上而下的研究方法：傳統(tǒng)的研究方法大多以自下而上的方法進(jìn)行探索，即對于某種物質(zhì)，向上研究其作用通路。但是研究結(jié)果將會局限于目前已知的信息［7］，無法完全解釋生物系統(tǒng)的反應(yīng)，對藥物組合的優(yōu)化造成誤導(dǎo)。與之相反，F(xiàn)SC技術(shù)使用自上而下的研究方法，不探究生物系統(tǒng)的具體機(jī)制，而是通過不斷的優(yōu)化輸入條件，逐步引導(dǎo)系統(tǒng)輸出理想結(jié)果。（2）靈活的藥物選擇：FSC輸入的初始藥物種類并無嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，任何感興趣的藥物都可以納入研究對象。這使得FSC得到的最優(yōu)化結(jié)果可能是意想不到藥物組合，進(jìn)一步揭示未曾發(fā)現(xiàn)的藥物作用途徑、協(xié)同作用等，結(jié)合傳統(tǒng)研究方法進(jìn)一步的探索往往能推動對生物系統(tǒng)的新認(rèn)識，從而擴(kuò)大藥物適用范圍［19-20］。（3）快速收斂：在FSC的指導(dǎo)下，通過數(shù)十次乃至十?dāng)?shù)次迭代，進(jìn)行少于藥物組合總量0.2%的檢索實(shí)驗，就能得到最優(yōu)解［12］。（4）支持個性化定制：通過采集臨床個體信息，可以得到針對個體定制化的最優(yōu)藥物組合［21］。

3 FSC的組成

FSC是一種將實(shí)驗探索、搜索算法和擬合分析相結(jié)合的人工智能方法［12］，包括：（1）生物系統(tǒng)；（2）輸入條件；（3）輸出結(jié)果；（4）搜索算法；（5）擬合分析。

3.1 生物系統(tǒng) 研究對象作用的生物系統(tǒng)，如腫瘤細(xì)胞、組織或者病原體。

3.2 輸入條件 對生物系統(tǒng)施加刺激的研究對象，在本文中我們主要探討聯(lián)合作用的藥物種類、濃度梯度。納入研究的藥物種類大部分由研究者的經(jīng)驗決定，通常針對各藥物進(jìn)行單藥實(shí)驗，繪制劑量作用曲線，據(jù)此選擇適當(dāng)?shù)臐舛忍荻取，F(xiàn)有的研究表明系統(tǒng)輸出對初始輸入條件并不敏感［7］。這意味著，只要在合理范圍內(nèi)，任何隨機(jī)的初始輸入條件在FSC系統(tǒng)中都能引導(dǎo)出最優(yōu)的藥物組合。

3.3 輸出結(jié)果 設(shè)計實(shí)驗方案時必須預(yù)定一個可量化的輸出結(jié)果，以評估輸入條件的有效性，如細(xì)胞存活率、細(xì)胞遷移能力、病原體的運(yùn)動速度等［6，19，21］，必要時也可以將多個結(jié)果運(yùn)算整合。例如，為了同時觀測藥物療效和副作用，可以將正常上皮細(xì)胞存活率減去腫瘤細(xì)胞存活率作為輸出結(jié)果。也可以通過加權(quán)的方式將不同重要程度的輸出進(jìn)行集成，以便提升運(yùn)算效率。

3.4 迭代算法 微分進(jìn)化算法（以下稱DE算法）是一種基于種群的搜索算法，最早由Storn于1995年提出，用于高效搜索全局最優(yōu)解，尤其適用于存在多個局部最優(yōu)解的連續(xù)型全局優(yōu)化問題。

圖1 DE算法流程［6］

以Ding等［6］的研究為例，圖中每次迭代選取8組藥物組合，其中前4組編號為P1-P4，后4組編號為T1-T4，每組包含四個數(shù)字，其不同顏色代表不同藥物種類，不同數(shù)字分別代表0～5六種濃度梯度。在第一次搜索中，將隨機(jī)匹配出的8組藥物組合輸入生物系統(tǒng)，得到8個輸出結(jié)果。將P1與T1比較，保留輸出結(jié)果較好的一組作為第二次迭代的P1組；將P2與T2比較，保留輸出結(jié)果較好的一組作為第二次迭代的P2組，以此類推得到新的P3和P4組。同時DE算法將生成新的T1-T4，進(jìn)行第二次迭代，以此類推，直至輸出結(jié)果理想為止。

在既往的研究中，通過DE算法，研究者大多可以在十?dāng)?shù)次以內(nèi)的迭代搜索后得到藥物組合的最優(yōu)解。

3.5 擬合分析 目前已經(jīng)有很多研究使用基于迭代搜索和實(shí)驗探究的FSC進(jìn)行藥物劑量優(yōu)化等方面的探索［22-23］，除了針對實(shí)驗?zāi)康牡贸隽酸槍π越Y(jié)論之外，科學(xué)家在研究過程中還發(fā)現(xiàn)了一個重要的現(xiàn)象：生物系統(tǒng)對藥物刺激的響應(yīng)可以擬合為一個多元二次函數(shù)［12］：

其中xi和xj分別代表第i項和j項藥物的濃度，常數(shù)C代表截距，βi代表第i項藥物的一次影響系數(shù)，βii代表第i項藥物的二次影響系數(shù)，βij代表第i項和第j項藥物的相互作用影響系數(shù)。

當(dāng)研究對象為單一藥物時，該函數(shù)圖像為一條拋物線。Zarrinpar等［24］運(yùn)用該拋物線函數(shù)作為模型，進(jìn)行了優(yōu)化肝移植患者他克莫司個性化用藥劑量（parabolic personalized dosing，PPD）的嘗試。通過縱向和橫向?qū)Ρ龋捎肞PD建議用藥劑量而獲得的血藥濃度變異性明顯低于經(jīng)驗性用藥。

當(dāng)研究對象是聯(lián)合作用的多種藥物時，該函數(shù)圖像為空間中的一個響應(yīng)曲面。基于此，第二代反饋系統(tǒng)控制（FSC.Ⅱ）技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。如果說第一代反饋系統(tǒng)控制（FSC.Ⅰ）的核心是以DE算法為代表的迭代搜索，那么FSC.Ⅱ則完全是圍繞該響應(yīng)函數(shù)而構(gòu)建的方法。其真正的強(qiáng)大之處在于可以高效地完成更多種類藥物的優(yōu)化。當(dāng)藥物種類較多時，可以首先進(jìn)行單藥作用實(shí)驗，繪制作用曲線，選擇合適的目標(biāo)濃度；之后先進(jìn)行2種濃度梯度下的藥物組合優(yōu)化，將足夠數(shù)量的數(shù)據(jù)擬合為多元一次函數(shù)，初步分析各種藥物單獨(dú)效應(yīng)和相互作用效應(yīng)。結(jié)合其影響系數(shù)和P值，可以將組合中差異無統(tǒng)計學(xué)意義或?qū)δ繕?biāo)輸出無積極作用的藥物去除，減少研究難度。需要注意的是，若藥物a的單獨(dú)作用無意義，但其與藥物b存在很強(qiáng)的協(xié)同作用，則也應(yīng)該予以保留。繼而進(jìn)行3種濃度梯度下的迭代搜索，將數(shù)據(jù)擬合為多元二次函數(shù)，進(jìn)一步分析各藥物的單獨(dú)作用、相互作用和二次作用，并進(jìn)行篩選。此后根據(jù)研究需要進(jìn)行4種、5種乃至更多濃度梯度下的迭代搜索，并擬合為二次函數(shù)，直至輸出結(jié)果滿意。相比FSC.Ⅰ，F(xiàn)SC.Ⅱ可以大大減少藥物劑量優(yōu)化所需的迭代次數(shù)和時間，從而滿足多種類、多濃度梯度藥物組合優(yōu)化的需求［25］。

4 存在的問題及發(fā)展趨勢

根據(jù)上文論述可知，人工智能在臨床藥物的研究方面已經(jīng)有了一定程度的研究及應(yīng)用成果，也尚存在一些不足和有待完善的空間。本文基于理解和思考，提出一些可能的進(jìn)展方向。（1）優(yōu)化的藥物組合沒有考慮藥物治療順序。許多研究表明，某些藥物組合具有序列依賴的協(xié)同或拮抗作用，這可能與某些藥物改變目標(biāo)細(xì)胞的微環(huán)境或攝取能力有關(guān)［26-27］。（2）FSC無法自主探索新藥。由于FSC研究的對象是臨床上使用的藥物的組合，而不考慮藥物的分子生物學(xué)機(jī)制，它的范圍局限在研究者輸入的一系列藥物種類之內(nèi)。（3）快速校準(zhǔn)能力的優(yōu)化。在臨床應(yīng)用中，患者處于多種干預(yù)聯(lián)合作用、內(nèi)環(huán)境極度不穩(wěn)定的狀態(tài)，系統(tǒng)需要反復(fù)校準(zhǔn)原有曲線以指導(dǎo)藥物劑量，且最終的結(jié)果與目標(biāo)仍有所差距［24］。因此，F(xiàn)SC在有限的資源條件下迅速進(jìn)行安全穩(wěn)定的自我校準(zhǔn)是未來的目標(biāo)與發(fā)展趨勢。

綜上所述，人工智能在聯(lián)合用藥的應(yīng)用研究是一個富于挑戰(zhàn)性的課題。本文從人工智能系統(tǒng)發(fā)展的需求入手，分析了相關(guān)的若干關(guān)鍵問題，針對這些問題介紹了FSC技術(shù)在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用現(xiàn)狀，并對尚未解決的問題進(jìn)行了探討，指出了它的進(jìn)一步研究方向。在人工智能技術(shù)飛速發(fā)展的今天，開展相關(guān)的研究工作對于人類的健康事業(yè)和醫(yī)學(xué)的進(jìn)步發(fā)展具有極為重要的意義。